1. 介紹

飲食幾乎在癌癥的所有方面都發(fā)揮著作用，包括腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)。例如，據(jù)估計(jì)，多達(dá)三分之一的最常見(jiàn)癌癥是可以預(yù)防的，部分可通過(guò)飲食調(diào)整。這些關(guān)聯(lián)是使用大規(guī)?；谌巳旱挠^察性隊(duì)列研究建立的，這些研究提供了相關(guān)性的重要信息，但無(wú)法評(píng)估因果關(guān)系，并且難以準(zhǔn)確記錄飲食攝入量。臨床前模型的控制、機(jī)制研究極大地提高了我們對(duì)組織如何利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及飲食可能在腫瘤起始、進(jìn)展和治療反應(yīng)中發(fā)揮作用的理解。這些研究表明，飲食可以為腫瘤提供可用于腫瘤生長(zhǎng)的糖類和脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活的全身激素，如瘦素、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF1)和雌二醇；并支持肥胖的發(fā)展，從而創(chuàng)造了有利于腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的環(huán)境。由于飲食因素與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系已在其他地方得到很好的總結(jié)，我們?cè)诒敬尉C述中的重點(diǎn)是飲食對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響以及這些信息如何轉(zhuǎn)化為抗癌治療。

我們正處于治療癌癥患者方式革命的邊緣。Hopkins等人、Caffa等人和Maddocks等人對(duì)小鼠進(jìn)行的臨床前研究表明，飲食干預(yù)可以增強(qiáng)抗癌治療并改善癌癥預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化正在進(jìn)行中，早期臨床數(shù)據(jù)支持其可行性和安全性。在接下來(lái)的5年內(nèi)，我們將進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定飲食對(duì)癌癥患者臨床結(jié)果的重要性。在這篇綜述中，我們描述了腫瘤及其宿主組織的關(guān)鍵遺傳和代謝特征，發(fā)現(xiàn)這些特征使腫瘤及宿主組織容易受到飲食干預(yù)的影響。我們?cè)u(píng)估該領(lǐng)域的狀況，并就如何使精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)成為癌癥治療方式提供建議。

2. 癌癥的代謝弱點(diǎn)

2.1 營(yíng)養(yǎng)素代謝的一般途徑

細(xì)胞代謝的重編程是癌癥的特征。轉(zhuǎn)化細(xì)胞通過(guò)上調(diào)養(yǎng)分吸收和合成代謝過(guò)程來(lái)適應(yīng)不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖狀態(tài)（圖1）。糖、氨基酸和脂肪是支持癌細(xì)胞生長(zhǎng)的基本膳食營(yíng)養(yǎng)素。

葡萄糖是癌癥生物學(xué)中研究最廣泛的營(yíng)養(yǎng)素，是細(xì)胞的主要能量來(lái)源，可從膳食碳水化合物的消化中獲得，或通過(guò)肝臟或腎臟的合成代謝過(guò)程從頭產(chǎn)生。一旦通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸入，葡萄糖可以通過(guò)兩種主要方式在細(xì)胞中代謝。第一條也是最古老的途徑是糖酵解。糖酵解發(fā)生在胞質(zhì)溶膠中并分解葡萄糖以產(chǎn)生ATP，還原當(dāng)量，例如NADH和丙酮酸。第二種是氧化磷酸化，利用還原當(dāng)量氧化產(chǎn)生的能量在線粒體內(nèi)膜上產(chǎn)生電動(dòng)勢(shì)，在此過(guò)程中還原和消耗氧氣。與糖酵解相比，氧化磷酸化是每單位葡萄糖產(chǎn)生ATP的更有效方式，但在考慮每單位氧氣時(shí)，其效率低于糖酵解。

絕大多數(shù)ATP來(lái)自糖酵解與氧化磷酸化的耦合，但這種聯(lián)系在兩種情況下受到干擾。首先是缺氧，此時(shí)氧氣變得有限，氧化磷酸化的最終電子轉(zhuǎn)移停止。缺氧細(xì)胞上調(diào)糖酵解以產(chǎn)生ATP并減少NADH的溢出。第二種情況發(fā)生在某些快速增殖的細(xì)胞中，例如T細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。在這里，無(wú)論氧氣水平如何，細(xì)胞通常都表現(xiàn)出高速率的糖酵解和乳酸發(fā)酵。長(zhǎng)期以來(lái)，乳酸被認(rèn)為只是糖酵解的廢物，但現(xiàn)在被認(rèn)為是人類腫瘤和健康組織的重要能量來(lái)源。在禁食小鼠中進(jìn)行的穩(wěn)定同位素示蹤研究表明，乳酸在三羧酸 (TCA) 循環(huán)中間體中的摻入量超過(guò)了除大腦以外的所有組織中的葡萄糖量。

除了葡萄糖和乳酸外，果糖還在許多不同組織的代謝中發(fā)揮重要作用。雖然小腸和肝臟的膳食果糖濃度最高，但食用果糖后血清果糖顯著升高，并被腎臟、前列腺和骨髓等組織代謝。在細(xì)胞內(nèi)，果糖可以被裂解成糖酵解中間體并被氧化以產(chǎn)生能量。盡管使用了許多類似的葡萄糖途徑，但果糖代謝受到獨(dú)特的調(diào)節(jié)，通常會(huì)導(dǎo)致不同的下游終點(diǎn)。對(duì)小鼠的研究表明，果糖可以重新編程合成代謝和細(xì)胞存活的代謝途徑，這一作用可能在實(shí)體瘤中特別重要。

其他營(yíng)養(yǎng)成分如氨基酸是合成代謝過(guò)程的組成部分。谷氨酰胺是一種來(lái)自膳食來(lái)源、肌肉降解或從頭合成途徑的非必需氨基酸。通過(guò)轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，谷氨酰胺為TCA循環(huán)中間體提供碳，然后可以將其用于各種合成代謝過(guò)程，例如脂肪酸的合成。不同于谷氨酰胺，支鏈氨基酸(BCAA)（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）是主要從膳食來(lái)源獲得的必需氨基酸。對(duì)小鼠的研究表明，這些物質(zhì)可以被許多組織和腫瘤吸收，并被整合到新合成的蛋白質(zhì)中或被氧化作為原料。

脂肪酸是一種密集的能量來(lái)源，可以從飲食中獲得并以甘油三酯的形式儲(chǔ)存在體內(nèi)。在食物攝入量低的時(shí)候，哺乳動(dòng)物分解代謝甘油三酯并釋放產(chǎn)生的脂肪酸和甘油。甘油可以被細(xì)胞用作糖酵解、糖異生或脂肪生成底物。脂肪酸可以被氧化生成ATP，再用于合成其他脂質(zhì)部分，如磷脂和膽固醇酯，或儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)的脂滴中。當(dāng)被肝臟氧化時(shí)，脂肪酸會(huì)產(chǎn)生酮體，這些酮體被釋放到循環(huán)中并在某些組織中進(jìn)入TCA循環(huán)。這些過(guò)程在快速增殖的組織（如腫瘤）中經(jīng)常被上調(diào)。

圖1 癌癥中的營(yíng)養(yǎng)利用

多種途徑介導(dǎo)細(xì)胞外糖、脂肪和氨基酸轉(zhuǎn)化為能量或合成代謝過(guò)程的組成部分。圖中顯示了在這些途徑中對(duì)癌癥至關(guān)重要和/或經(jīng)常上調(diào)的酶，根據(jù)它們的主要營(yíng)養(yǎng)關(guān)聯(lián)進(jìn)行顏色編碼：果糖（米色）、葡萄糖（粉紅色）、脂質(zhì)攝取和降解（黃色）和氨基酸代謝（藍(lán)色）。ACC，乙酰輔酶A羧化酶；ACLY，ATP檸檬酸裂解酶；ACSS，乙酰輔酶A合成酶；ALDO，醛縮酶；ATs，精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；BCAAs，支鏈氨基酸；BCATs，支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶；CPT1，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I；FAO，脂肪酸氧化；FASN，脂肪酸合酶；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；GLS，谷氨酰胺酶；GLUT，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；GSS，谷胱甘肽合成酶；(mt)IDH，(突變的)異檸檬酸脫氫酶；KHK，酮己糖激酶；LATs，L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；LDH，乳酸脫氫酶；LDLR，低密度脂蛋白受體；MCT，單羧化酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；PDH，丙酮酸脫氫酶；PHGDH，磷酸甘油酸脫氫酶；PKM2，丙酮酸激酶異構(gòu)體M2；PPP，戊糖-磷酸途徑；SCD，硬脂酰輔酶A去飽和酶；SDH，山梨糖醇脫氫酶；SLC1A4，溶質(zhì)載體家族1成員4；SLC1A5，溶質(zhì)載體家族1成員5；SLC7A11，溶質(zhì)載體家族7成員11。

2.2 組織特異性代謝

癌細(xì)胞根據(jù)其組織來(lái)源、遺傳改變以及與全身激素和代謝物的相互作用程度而獲得不同的代謝偏好。由于對(duì)糖、脂肪和氨基酸的根深蒂固的、譜系依賴的偏好，起源組織對(duì)腫瘤中的代謝物豐度和代謝基因表達(dá)具有特別強(qiáng)烈的影響（圖2）。為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，這篇綜述關(guān)注在一些高惡性轉(zhuǎn)化傾向組織上的代謝，并且已有較多文獻(xiàn)報(bào)道它們與膳食營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系。對(duì)于感興趣的讀者，目前已經(jīng)有很好的綜述，總結(jié)了飲食和腫瘤代謝在其他癌癥類型中的關(guān)系，例如胃癌和腎癌。

圖2 組織特異性代謝

各種組織的顯著代謝特征。這些組織的解剖位置以及它們正常功能的代謝需求可能會(huì)帶來(lái)可以通過(guò)飲食和/或藥物療法靶向的脆弱性。相關(guān)參考見(jiàn)正文。BCAAs，支鏈氨基酸；IGF1，胰島素樣生長(zhǎng)因子1。

2.2.1 腦

大腦是一個(gè)獨(dú)特的器官，它依賴于葡萄糖和/或酮體的攝取和氧化，并且通過(guò)選擇性滲透的血腦屏障與全身循環(huán)分離。高葡萄糖利用部分是由編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體家族2成員3 (SLC2A3)的基因表達(dá)驅(qū)動(dòng)的，該基因?qū)ζ咸烟蔷哂懈哂H和力和轉(zhuǎn)運(yùn)能力。小鼠研究表明，大腦不同區(qū)域的葡萄糖攝取存在明顯的異質(zhì)性。此外，包括小鼠和人類示蹤成像研究在內(nèi)的大量證據(jù)表明，神經(jīng)元可能更喜歡使用局部星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸作為主要原料。小鼠和大鼠研究表明，大腦也能夠在禁食期間代謝酮體，盡管攝取和使用在空間上也是異質(zhì)的。與此同時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞很少使用脂肪酸來(lái)滿足能量需求。同樣，谷氨酰胺等氨基酸也很少被腦細(xì)胞氧化。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如果積累會(huì)引起神經(jīng)毒性，因此它會(huì)被星形膠質(zhì)細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，然后再轉(zhuǎn)運(yùn)回神經(jīng)元。

原發(fā)性腦腫瘤通過(guò)代謝適應(yīng)生長(zhǎng)和存活。例如，許多腦腫瘤表達(dá)更高水平或不同亞型的糖酵解酶（例如，己糖激酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脫氫酶(PDH)），這為它們?cè)诖竽X獨(dú)特的環(huán)境中提供了特定的優(yōu)勢(shì)。這些獨(dú)特特征中的一些可用于治療或診斷。例如，體外研究表明，剝奪腦腫瘤的葡萄糖可能是一種有用的治療策略，因?yàn)檎５纳窠?jīng)元能夠在酮體上存活，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞則不行。一部分特別具有侵襲性的腦腫瘤通過(guò)下調(diào)線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞基MPC1來(lái)促進(jìn)糖酵解，這使得細(xì)胞依賴于體外谷氨酰胺的攝取。70%的中級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生異檸檬酸脫氫酶（IDH1或IDH2）突變，并影響膠質(zhì)瘤對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的敏感性；體外追蹤研究表明，這些腫瘤特別依賴谷氨酰胺（圖1）。

營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)似乎也影響腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)。例如，與血清相比，大腦中絲氨酸和脂肪酸的可用性相對(duì)較低，而小鼠模型表明，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移增加了對(duì)這些成分從頭生成的依賴。此外，對(duì)切除的人類腫瘤的核磁共振(NMR)標(biāo)記研究表明，來(lái)自各種原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移灶在到達(dá)大腦時(shí)可以獲得將氧化乙酸鹽作為原料來(lái)源的能力。

2.2.2 乳腺

乳腺組織內(nèi)的乳腺具有很強(qiáng)的合成大量大分子的能力，這些大分子會(huì)輸出到乳汁中。該過(guò)程的底物來(lái)源于飲食，包括葡萄糖、脂肪酸、脂蛋白和氨基酸（尤其是蛋氨酸）。乳房的大部分營(yíng)養(yǎng)吸收受胰島素、IGF1和類固醇激素（如雌激素和黃體酮）的調(diào)節(jié)。例如，人乳腺組織中氟脫氧葡萄糖(FDG)的攝取隨著孕酮水平的增加而增加，而脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的攝取和產(chǎn)生受到胰島素的顯著調(diào)節(jié)。

乳腺中與激素感應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)吸收有關(guān)的通路失調(diào)會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展。例如，PI3K通路通常在人類乳腺腫瘤中通過(guò)主要催化亞基PIK3CA的基因突變而被過(guò)度激活。PI3K是一種脂質(zhì)激酶，可響應(yīng)胰島素和IGF1等環(huán)境生長(zhǎng)信號(hào)以促進(jìn)增殖和營(yíng)養(yǎng)吸收。對(duì)患者來(lái)源細(xì)胞系的研究表明，PI3K的過(guò)度活化是雌激素受體(ER)陽(yáng)性腫瘤逃避激素治療的一種方式。相應(yīng)地，來(lái)自用PI3K抑制劑處理的小鼠模型和人類的數(shù)據(jù)表明，腫瘤上調(diào)ER信號(hào)作為一種逃避策略。這些發(fā)現(xiàn)促使臨床醫(yī)生開(kāi)始同時(shí)靶向PI3K和ER，這種方法在一些乳腺癌患者中被證明是有效的。

乳腺腫瘤的分子特征影響營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝。人體影像學(xué)研究證實(shí)了臨床前模型，表明ER陽(yáng)性腫瘤具有相對(duì)氧化性并消耗乳酸和檸檬酸鹽，而三陰性乳腺腫瘤會(huì)釋放更多的糖酵解乳酸。雌激素相關(guān)受體(ERR)的表達(dá)，即與ER結(jié)構(gòu)相似的孤兒核受體，也可以改變?nèi)橄倌[瘤的代謝。例如，人類基因組研究和體外模型表明，ERRα活性促進(jìn)了多種代謝酶的表達(dá)，并表現(xiàn)出了預(yù)后較差的侵襲性糖酵解表型。人類基因組研究和異種移植小鼠模型也表明，三陰性乳腺腫瘤依賴于絲氨酸的從頭合成，這在腫瘤微環(huán)境中是有限的，可以通過(guò)飲食進(jìn)一步消耗。

脂肪酸代謝對(duì)某些分子亞型乳腺癌的發(fā)展也很重要。例如，與健康女性的乳腺組織相比，后來(lái)患癌癥的女性正常組織顯示出脂肪酸攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪分解、脂質(zhì)過(guò)氧化和上皮-脂肪組織串?dāng)_上調(diào)。外源性脂肪酸的攝取預(yù)示著較差的預(yù)后，并且是侵襲性三陰性腫瘤的典型特征。脂肪酸代謝也可能在乳腺的局部脂肪沉積中受到干擾。體外共培養(yǎng)研究表明，脂肪細(xì)胞可以將脂肪酸輸送到腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)基因表達(dá)變化，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移。脂肪細(xì)胞也通過(guò)芳香酶產(chǎn)生雌激素，這可以解釋為什么良性人類乳腺組織和腫瘤中的雌激素水平比血清中高得多。

2.2.3 子宮內(nèi)膜

與乳房類似，子宮內(nèi)膜是一種激素反應(yīng)性組織，代謝需求波動(dòng)很大。對(duì)小鼠和人類子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的研究表明，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和葡萄糖攝取受孕酮的正向調(diào)節(jié)，而受雌激素的負(fù)向調(diào)節(jié)。此外，胰島素會(huì)刺激子宮內(nèi)膜黏膜的生長(zhǎng)，尤其是在IGF1信號(hào)傳導(dǎo)必不可少的子宮內(nèi)膜周期的增殖階段。在小鼠模型中，PI3K通路的細(xì)胞自主激活足以引發(fā)子宮內(nèi)膜腫瘤，而PI3K通路在人類子宮內(nèi)膜癌中經(jīng)常被激活。超過(guò)90%的人類子宮內(nèi)膜腫瘤的PI3K信號(hào)通路發(fā)生遺傳改變，通常是通過(guò)激活PIK3CA中的突變或PTEN（編碼直接拮抗PI3K的磷酸酶的基因）中的功能喪失突變。這些變化可能是子宮內(nèi)膜癌與高胰島素血癥生物標(biāo)志物臨床關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)，例如空腹血糖、胰島素、c肽（胰島素產(chǎn)生）、血紅蛋白A1C（慢性高血糖）和飲食血糖負(fù)荷。

2.2.4 前列腺

與乳腺和子宮內(nèi)膜一樣，前列腺對(duì)性激素高度敏感。特別是，睪酮驅(qū)動(dòng)葡萄糖攝取，這可以通過(guò)FDG-PET檢測(cè)到，并在大鼠中通過(guò)雌激素給藥逆轉(zhuǎn)。體外和小鼠模型還表明，睪酮顯著加速了氨基酸與蛋白質(zhì)的結(jié)合，以及乙酸鹽與脂肪酸和檸檬酸的結(jié)合。這些變化有助于支持前列腺產(chǎn)生精液的主要生物合成作用，精液中富含由特殊上皮細(xì)胞產(chǎn)生的檸檬酸和水解酶。這些細(xì)胞是高度糖酵解的，氧化磷酸化能力減弱，使它們能夠產(chǎn)生和釋放檸檬酸鹽。精液中也富含果糖，對(duì)人體組織的研究表明，這種果糖是葡萄糖通過(guò)多元醇途徑從頭產(chǎn)生的。該途徑使用醛糖還原酶將葡萄糖還原為山梨糖醇，然后使用山梨糖醇脫氫酶(SDH)將山梨糖醇氧化為果糖（圖1）。SDH是一種雄激素調(diào)節(jié)基因，除了精囊外，它還在良性和惡性人類前列腺癌中表達(dá)。

與大多數(shù)其他腫瘤類型一樣，癌變會(huì)增加前列腺癌的營(yíng)養(yǎng)吸收和利用。小鼠和人體組織研究表明，前列腺癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)化過(guò)程中恢復(fù)了進(jìn)行氧化磷酸化的能力。這種適應(yīng)使這些腫瘤很容易消耗和氧化局部產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如檸檬酸鹽和乳酸。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，果糖可能是前列腺癌細(xì)胞的關(guān)鍵底物。例如，人類原發(fā)性前列腺腫瘤高表達(dá)SLC2A5，即主要的果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。果糖可能來(lái)自飲食來(lái)源，或者腫瘤可能在精囊侵襲期間獲得果糖密集的液體，這使人類的預(yù)后甚至比其他局部侵襲更差。脂肪酸對(duì)前列腺癌也很重要，因?yàn)橐种扑鼈兊臄z取會(huì)減緩小鼠模型中的腫瘤進(jìn)展。

2.2.5 肺

健康豬的穩(wěn)定同位素標(biāo)記研究表明，肺代謝因羥基丁酸和乙酰乙酸（酮體）、谷氨酰胺和飽和脂肪酸的消耗量相對(duì)較高而顯著。肺中的營(yíng)養(yǎng)攝取對(duì)全身激素并不特別敏感。例如，與其他組織相比，禁食和再進(jìn)食時(shí)葡萄糖和乳酸對(duì)TCA循環(huán)中間體的貢獻(xiàn)變化很小。

肺是一個(gè)很好的例子，它的局部效應(yīng)可能會(huì)改變腫瘤的代謝表型。與許多其他腫瘤一樣，原發(fā)性肺腫瘤的突變發(fā)生在與葡萄糖攝取增加和流向合成代謝途徑相關(guān)的通路中。這些突變包括表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)-PI3K通路中的基因、KRAS和MYC等致癌基因以及STK11等腫瘤抑制基因。然而，與其他組織中遺傳相似的腫瘤相比，具有這些改變的肺腫瘤通常具有不同的代謝表型。這種區(qū)別可能是由于肺部環(huán)境的獨(dú)特特征，它為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤提供了一系列代謝優(yōu)勢(shì)。例如，小鼠模型研究表明，肺環(huán)境可能更好地允許丙酮酸和脯氨酸代謝，從而優(yōu)先支持乳腺癌轉(zhuǎn)移。另一個(gè)例子來(lái)自人體穩(wěn)定同位素追蹤研究，該研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腫瘤保持高水平的葡萄糖氧化，并且可以使用多種TCA底物，可能包括乳酸。在這項(xiàng)研究中，腫瘤之間和腫瘤內(nèi)的腫瘤代謝高度異質(zhì)，這表明同一組織內(nèi)腫瘤環(huán)境的變化也會(huì)改變代謝。最后一個(gè)關(guān)于腫瘤部位改變代謝表型的例子來(lái)自于對(duì)老鼠的研究，結(jié)果表明KRAS突變胰腺腫瘤通過(guò)巨胞飲作用顯著清除其微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但KRAS突變的NSCLC腫瘤的攝取量相對(duì)較少，即使來(lái)自同一生物體也是如此。

肺腫瘤的一些代謝特征可能被證明是代謝弱點(diǎn)。例如，人類肺腫瘤相對(duì)于正常肺組織表達(dá)高水平的果糖分解酶，抑制果糖攝取會(huì)減少異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)。一些臨床前KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤研究中也報(bào)道了谷氨酰胺依賴性，攜帶KRAS-G12V的細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的依賴性低于表達(dá)KRAS-G12(C/D)的細(xì)胞。然而，在小鼠模型中的其他研究表明，當(dāng)葡萄糖存在時(shí)，谷氨酰胺代謝對(duì)于促進(jìn)TCA循環(huán)是可有可無(wú)的。KRAS突變的腫瘤也可能對(duì)靶向BCAA和脂肪酸代謝的療法敏感。與正常肺相比，NSCLC腫瘤中的BCAA攝取升高，這與臨床疾病早期的低血清水平一致，并且BCAA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的缺失會(huì)損害小鼠的腫瘤形成。脂肪酸代謝也可能是一個(gè)潛在靶點(diǎn)，至少存在一種酶，即?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員3 (ACSL3)，在人類NSCLC中高度表達(dá)，對(duì)小鼠中KRAS突變肺癌的腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。

2.2.6 胰腺

胰腺的主要作用是合成代謝：合成和分泌激素和酶。這個(gè)過(guò)程需要大量的氨基酸，它們既是蛋白質(zhì)合成的組成成分，也是三羧酸循環(huán)依賴性氨基酸產(chǎn)生的原料。在小鼠和豬的11個(gè)器官中，胰腺顯示出對(duì)氨基酸的最大利用能力。這些氨基酸被產(chǎn)生酶原的腺泡細(xì)胞消耗和重新利用。

盡管胰腺是主要的內(nèi)分泌器官并且暴露于高水平的胰島素，但它吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)全身激素并不特別敏感。事實(shí)上，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取對(duì)小鼠胰腺中的TCA中間體幾乎沒(méi)有影響。脂肪酸和酮體在禁食期間等更容易被利用。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但全身性胰島素已被證明可以促進(jìn)小鼠胰腺癌前病變的形成。這些數(shù)據(jù)表明，胰島素在胰腺腫瘤發(fā)生中的作用可能與其刺激葡萄糖攝取的能力無(wú)關(guān)。

KRAS突變?cè)谌祟愐认賹?dǎo)管腺癌(PDAC)中很常見(jiàn)，這些腫瘤具有幾個(gè)熟悉且獨(dú)特的代謝特征，這些特征可能被證明是可靶向的弱點(diǎn)。例如，體外標(biāo)記和小鼠腫瘤遺傳分析表明，在這些腫瘤中，葡萄糖攝取、經(jīng)糖酵解和碳轉(zhuǎn)移進(jìn)入氨基己糖和磷酸戊糖途徑的通量增加。然而，在KRAS驅(qū)動(dòng)的PDAC細(xì)胞和小鼠模型中的研究表明，這些腫瘤通過(guò)非典型酶途徑增加了對(duì)谷氨酰胺anapleurosis的依賴。一個(gè)明顯的例外是腫瘤的代謝偏好與其組織起源相同，相對(duì)于小鼠的正常胰腺，PDAC中的BCAA消耗量減少。如上所述，體外和小鼠研究表明，與KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤相比，KRAS驅(qū)動(dòng)的PDAC細(xì)胞依賴于通過(guò)巨胞飲作用清除細(xì)胞外氨基酸。小鼠模型和流行病學(xué)數(shù)據(jù)也表明，從血清中攝取脂肪酸是胰腺中PDAC和癌前細(xì)胞的一個(gè)重要特征。例如，體外脂質(zhì)標(biāo)記研究以及小鼠腫瘤的基因表達(dá)分析表明，RAS轉(zhuǎn)化的胰腺細(xì)胞會(huì)大量消耗其環(huán)境中的不飽和脂肪酸，可能可以作為一種規(guī)避缺氧誘導(dǎo)的硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）抑制的方法。飲食干預(yù)限制不飽和脂肪酸可用性，減緩了攜帶PDAC同種異體移植物小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，并且可能是人類可行的治療選擇。

2.2.7 腸

根據(jù)食物攝入量和腸道菌群的活動(dòng)，腸道上皮細(xì)胞會(huì)受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的巨大周期性波動(dòng)的影響。傳統(tǒng)上，腸道主要被視為膳食營(yíng)養(yǎng)素的轉(zhuǎn)運(yùn)體，但最近的研究強(qiáng)調(diào)了它在代謝中更積極的作用。例如，小鼠腸上皮將低劑量的膳食果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖和有機(jī)酸，隨后輸送到門靜脈血和肝臟。對(duì)小鼠和豬的體內(nèi)標(biāo)記研究還表明，腸道是人體產(chǎn)生丙酸、丁酸和乙酸等短鏈脂肪酸的主要場(chǎng)所，這些脂肪酸主要由腸道微生物群產(chǎn)生。除了為身體生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)外，腸道還消耗循環(huán)營(yíng)養(yǎng)素，如葡萄糖和谷氨酰胺。小鼠和豬的標(biāo)記研究還表明，小腸是進(jìn)食狀態(tài)下葡萄糖處理和禁食時(shí)酮體氧化的主要場(chǎng)所之一。

結(jié)直腸癌(CRC)是最常見(jiàn)的源自腸道的癌癥，其代謝反映了引起的突變、營(yíng)養(yǎng)可用性，以及組織來(lái)源情況。大多數(shù)CRCs源于WNT、PI3K和KRAS通路的散發(fā)突變。WNT信號(hào)在93%的CRC腫瘤中過(guò)度活躍，并且在體外研究、小鼠異種移植模型和人類腫瘤樣本中與氧化代謝受損、戊糖磷酸途徑(PPP)通量增加和脂肪酸合成增加有關(guān)。PI3K通路突變依賴于谷氨酰胺攝取和代謝，被有效靶向后可減少小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。KRAS突變?cè)谌?/span>CRC衍生細(xì)胞系和小鼠異種移植腫瘤的低葡萄糖條件下增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和改善細(xì)胞存活率。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，結(jié)直腸癌腫瘤還可以直接運(yùn)輸和代謝飲食中的果糖：攝入適量的果糖可通過(guò)放大缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)小鼠腸道腫瘤的生長(zhǎng)。果糖對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響可以通過(guò)靶向果糖分解酶、酮己糖激酶(KHK)或糖酵解酶丙酮酸激酶異構(gòu)體M2 (PKM2)來(lái)消除，后者在介導(dǎo)缺氧信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。

2.2.8 肝

胰腺和腸道流入靜脈血池，由肝臟直接過(guò)濾和取樣。這種獨(dú)特的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)使肝臟成為營(yíng)養(yǎng)豐富和生長(zhǎng)因子豐富的環(huán)境，非常適合轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生。例如，與其他組織相比，肝臟接受源于小腸的高水平果糖、乳酸和有機(jī)酸，以及源于胰腺的胰島素。肝臟對(duì)激素也很敏感，隨著時(shí)間的推移對(duì)小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄譜的研究表明，各種代謝物的高攝取率和產(chǎn)生率取決于循環(huán)激素以及細(xì)胞內(nèi)在的晝夜節(jié)律信號(hào)。例如，豬的穩(wěn)定同位素標(biāo)記研究表明，肝臟吸收循環(huán)脂肪酸（主要是不飽和脂肪酸）、氨基酸和乳酸，并釋放谷氨酸和酮體，以響應(yīng)禁食引起的低胰島素和高胰高血糖素狀態(tài)。肝臟也是少數(shù)能夠通過(guò)糖異生產(chǎn)生和釋放葡萄糖的組織之一，是禁食小鼠循環(huán)葡萄糖的主要來(lái)源。

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝臟最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與營(yíng)養(yǎng)攝入和全身代謝密切相關(guān)。HCC通常是從慢性病肝組織逐漸演變而來(lái)的，例如在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的情況下，據(jù)估計(jì)該病會(huì)影響全球多達(dá)三分之一的成年人口。因此，研究者們對(duì)導(dǎo)致NAFLD發(fā)展及其進(jìn)展為HCC的全身和局部代謝改變給予了很多關(guān)注。例如，過(guò)去二十年的流行病學(xué)研究表明，肥胖和代謝綜合征會(huì)增加NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)及其進(jìn)展為HCC。與肥胖相關(guān)的飲食，例如高脂肪和高果糖飲食，也會(huì)在化學(xué)誘導(dǎo)的小鼠模型中促進(jìn)HCC。從機(jī)制上講，從頭脂肪生成(DNL)據(jù)稱在從NAFLD到HCC的進(jìn)展中起重要作用。盡管有一種理論認(rèn)為肝細(xì)胞攝取和脂質(zhì)生成增加導(dǎo)致了慢性肝炎癥的發(fā)生，從而選擇了HCC祖細(xì)胞，但目前我們還不確定將DNL和HCC聯(lián)系起來(lái)的確切事件順序。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)研究表明，從頭脂肪生成酶乙酰輔酶A羧化酶(ACC)中具有激活突變的大鼠在喂食高果糖飲食時(shí)，表現(xiàn)出增加的肝癌變和腫瘤細(xì)胞增殖。此外，一種ACC抑制劑有效地減少了大鼠和人類腫瘤衍生細(xì)胞系中的腫瘤增殖。HCC用于脂肪生成的一種底物是葡萄糖，與其他癌癥類似，HCC通常會(huì)上調(diào)糖酵解，盡管人類影像學(xué)研究表明葡萄糖攝取是高度可變的，并且某些腫瘤更喜歡使用替代的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，例如乙酸鹽。

2.3 微生物組

除了在其他腫瘤背景下研究的典型常量營(yíng)養(yǎng)素外，腸道和肝臟對(duì)飲食、微生物和胃腸道分泌產(chǎn)物有獨(dú)特的影響，必須加以考慮。例如，小鼠研究表明，高脂肪飲食可以促進(jìn)腸道中的菌群種類，從而使可促腫瘤發(fā)展的膽汁酸種類數(shù)量增加。對(duì)無(wú)菌小鼠與傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠的其他研究表明，由腸道中膳食碳水化合物的微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸丁酸鹽是分化的結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源。雖然丁酸鹽的產(chǎn)生可以通過(guò)飲食干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)，但此類干預(yù)是否是CRC的理想療法，目前小鼠相關(guān)研究的結(jié)論尚不一致，需要后續(xù)進(jìn)一步研究確定。微生物短鏈脂肪酸也是肝臟的重要底物。例如，最近對(duì)小鼠的追蹤研究表明，部分膳食果糖，經(jīng)腸道內(nèi)微生物群轉(zhuǎn)化為乙酸鹽，從而成為肝臟脂肪生成的信號(hào)和底物。人類HCCs的全局基因表達(dá)譜分析還發(fā)現(xiàn)了一些侵襲性腫瘤，這些腫瘤可能依賴腸道來(lái)源的乙酸鹽進(jìn)行脂肪酸合成，為飲食和/或微生物干預(yù)提供了前景。除了這些微生物影響腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的例子之外，還有大量的臨床前模型研究報(bào)告了微生物組與癌癥發(fā)生、生長(zhǎng)和對(duì)治療的反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，這些研究在其他地方的綜述中都有介紹。由于微生物組的元素明顯受到飲食的影響，因此微生物組與癌癥之間的這種機(jī)制關(guān)聯(lián)為人類研究中的飲食干預(yù)提供了潛在的靶點(diǎn)。

3. 飲食療法的系統(tǒng)性影響

飲食干預(yù)可能會(huì)以多種方式改善腫瘤治療。例如，飲食可以消除腫瘤用作原料的特定營(yíng)養(yǎng)素。它們還可以通過(guò)剝奪腫瘤逃逸的營(yíng)養(yǎng)和信號(hào)來(lái)增強(qiáng)其他形式的療效，例如放療（方框1）和化療。飲食也可以起到次要作用，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子的豐度或改變?nèi)砻庖郀顟B(tài)，分別影響腫瘤生長(zhǎng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

飲食干預(yù)有多種形式。一些關(guān)注含量，例如能量（熱量）限制或大量營(yíng)養(yǎng)素操作，而其他則由時(shí)間定義，例如間歇性禁食方案，無(wú)論膳食成分如何，都給予完全或部分能量限制的間隔。由于這些干預(yù)措施長(zhǎng)期以來(lái)一直用于肥胖和糖尿病領(lǐng)域，我們對(duì)這些研究進(jìn)行了簡(jiǎn)要回顧，以幫助確定癌癥患者可能發(fā)生的潛在有益代謝反應(yīng)。例如，對(duì)肥胖受試者的研究表明，任何熱量缺乏的飲食干預(yù)都會(huì)激活神經(jīng)激素反應(yīng)，導(dǎo)致體重減輕、胰島素和瘦素水平降低、脂肪組織中脂肪分解的激活以及血糖變異性降低。

框1 輔助放射治療的飲食干預(yù)

3.1 熱量限制

熱量限制可減少每日總能量攝入，同時(shí)保持均衡的常量營(yíng)養(yǎng)素比例。在大多數(shù)臨床應(yīng)用中，受試者的熱量攝入減少了15-30%。這種熱量限制會(huì)降低超重成人的體重、脂肪量、胰島素、甲狀腺激素和代謝率。這些發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后的6個(gè)月和2年仍然存在，并且也發(fā)生在已有代謝障礙的肥胖受試者中。在熱量限制的研究中，當(dāng)參與者可自由飲食且積極性很高時(shí)，退出率可以達(dá)到30% - 40%?？防锵拗仆ǔ＞哂辛己玫哪褪苄裕瑤缀鯖](méi)有意外的不良事件。

自1900年代初以來(lái)，研究人員已經(jīng)觀察到限制卡路里在小鼠腫瘤模型中的有益作用。除了降低小鼠的腫瘤發(fā)病率外，熱量限制還能減緩癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。例如，熱量限制提供了更好的保護(hù)，以防止乳腺和腸道腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。熱量限制改善腫瘤預(yù)后的機(jī)制是多方面的。熱量限制會(huì)降低胰島素，從而降低腫瘤PI3K信號(hào)傳導(dǎo)。熱量限制還能促進(jìn)免疫信號(hào)的有益變化，激活抗氧化途徑，并減少循環(huán)中的不飽和脂肪。

目前在人類中描述卡路里限制作為抗癌干預(yù)措施的影響研究較少。短期研究表明，它不會(huì)增加化療期間的3級(jí)或4級(jí)不良事件，表明熱量限制是安全的。2007年，研究者啟動(dòng)了一項(xiàng)III期試驗(yàn)，以測(cè)試熱量限制和運(yùn)動(dòng)（作為糖尿病預(yù)防計(jì)劃管理）對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌婦女的無(wú)病生存期和總生存期的影響。不幸的是，由于資金損失，研究項(xiàng)目提前終止，計(jì)劃中的2,150名婦女中只有338人參加。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示2年內(nèi)體重減輕小幅（約4%）但顯著，退出率僅為22%，并且有改善無(wú)病生存率的趨勢(shì)（風(fēng)險(xiǎn)比0.71，95%置信區(qū)間0.41-1.24，P = 0.23）。因此，我們熱切期待乳腺癌減肥研究（BWEL研究）的結(jié)果，這是一項(xiàng)評(píng)估熱量限制作為早期乳腺癌輔助治療的隨機(jī)III期試驗(yàn)。

3.2 禁食模擬飲食

在熱量限制干預(yù)期間，兩餐之間的禁食時(shí)間是一個(gè)通常被忽略的混雜變量。接受卡路里限制的小鼠會(huì)將食物攝入量集中到一頓飯中，導(dǎo)致間歇性的大量熱量流入，間隔著長(zhǎng)時(shí)間的禁食和多動(dòng)。這種適應(yīng)導(dǎo)致一些人質(zhì)疑是卡路里限制本身還是禁食期介導(dǎo)了小鼠模型中卡路里限制的益處。在對(duì)小鼠進(jìn)行的嚴(yán)格對(duì)照研究中，將卡路里限制與每天一餐提供正?？防锪康慕掣深A(yù)進(jìn)行了比較，無(wú)論卡路里攝入量、飲食成分和體重如何，禁食對(duì)健康和生存有類似的改善。

在接受化療的癌癥受試者的小型臨床研究中，禁食降低了促腫瘤激素，減少了不良事件并提高了生活質(zhì)量。禁食還會(huì)改變外周免疫細(xì)胞的豐度，例如單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞亞群，這可能具有抗腫瘤作用。然而，長(zhǎng)時(shí)間的禁食很難維持。因此，研究者們已經(jīng)設(shè)計(jì)了幾種間歇性禁食方案來(lái)模擬禁食的好處并提高長(zhǎng)期依從性。一個(gè)這樣的計(jì)劃是禁食模擬飲食（FMD），受試者每個(gè)月連續(xù)四天或五天進(jìn)行卡路里限制、低碳水化合物、低蛋白飲食的循環(huán)。例如，FMD可能包括為期5天的植物性飲食，第1天最多600卡路里，第2-5天最多300卡路里。在本月剩余的時(shí)間里，食物不受限制，因此參與者在FMD周期之間有很長(zhǎng)的休息時(shí)間。在一項(xiàng)針對(duì)100名健康受試者的隨機(jī)交叉研究中，與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，3個(gè)FMD周期可減輕體重和總體脂肪、降低血壓、降低血胰島素和IGF1水平。干預(yù)是安全的，沒(méi)有3級(jí)或4級(jí)不良事件，退出率(25%)優(yōu)于卡路里限制干預(yù)試驗(yàn)。在一項(xiàng)針對(duì)60名肥胖女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將卡路里限制與熱量限制進(jìn)行了直接比較，2個(gè)月的FMD導(dǎo)致類似的體重減輕和胰島素抵抗和肌肉質(zhì)量標(biāo)志物的改善，盡管這些不是使用金標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量的。其他形式的間歇性禁食，例如限時(shí)進(jìn)食，正在研究中（框2）。

框2 限時(shí)飲食

在癌癥小鼠模型中，禁食周期會(huì)減少腫瘤發(fā)生并減緩腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)與傳統(tǒng)的抗癌療法相結(jié)合時(shí)，FMD周期可以提高治療效果。例如，禁食周期提高了吉西他濱對(duì)前列腺癌異種移植小鼠的療效，FMD策略與抗雌激素治療和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)和CDK6 (以下稱為CDK4/6)抑制相結(jié)合，可導(dǎo)致小鼠乳腺腫瘤的持久緩解，這是一種臨床相關(guān)的組合。FMD的有益作用取決于低水平的胰島素、瘦素和IGF1；當(dāng)這些激素與接受FMD的小鼠共同處理時(shí)，飲食的抗腫瘤作用就會(huì)消失。

FMD是一種很有前景的臨床干預(yù)措施，正在沿著臨床開(kāi)發(fā)流程快速推進(jìn)（圖3）。在大多數(shù)情況下，FMD是安全和可行的，癌癥受試者在3個(gè)FMD周期后3級(jí)或4級(jí)不良事件發(fā)生率為13%，退出率為24%。在小鼠中觀察到的對(duì)胰島素、IGF1和瘦素的有益代謝作用似乎在患有癌癥的受試者中保持不變，同時(shí)保持體重。這些變化降低了免疫抑制性外周細(xì)胞并增強(qiáng)了腫瘤內(nèi)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，FMD與CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用是安全的，并且可以提高療效。我們熱切地等待更多具有正式腫瘤結(jié)果的臨床研究。

3.3 極低碳水化合物（生酮）飲食

卡路里限制和禁食的一些系統(tǒng)代謝益處可以通過(guò)改變常量營(yíng)養(yǎng)素比例的飲食來(lái)重現(xiàn)。例如，與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，極低碳水化合物飲食(VLCD)或低脂肪飲食(LFD)會(huì)抑制食物攝入并改變致瘤激素。這些飲食已在癌癥患者中進(jìn)行了數(shù)十年的研究，顯示出足夠的安全性、可行性，在某些情況下，還顯示出抗癌功效數(shù)據(jù)。

圖3 癌癥飲食干預(yù)的發(fā)展進(jìn)展

一些飲食干預(yù)措施在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)展順利，并強(qiáng)調(diào)了具體的示例試驗(yàn)?；谥饕槍?duì)乳腺癌患者的證據(jù)，低脂飲食(LFD)經(jīng)常被推薦給癌癥患者?？防锵拗茖?duì)癌癥患者是安全的，但高退出率和資金不足限制了正式的療效研究。極低碳水化合物飲食(VLCD)和模擬禁食飲食(FMD)正在通過(guò)安全性和可行性研究迅速推進(jìn)，并且針對(duì)癌癥受試者的療效試驗(yàn)即將到來(lái)。限時(shí)飲食和缺乏特定氨基酸的飲食已在小鼠模型中顯示出療效，但可獲得的臨床數(shù)據(jù)有限。

VLCD在1920年代被臨床描述為維持禁食緩解癲癇作用的一種手段。在這種“經(jīng)典”形式中，VLCD的碳水化合物攝入量非常低，每天≤15 克（<5% 的卡路里），適中或低的蛋白質(zhì)攝入量和足夠的脂肪來(lái)彌補(bǔ)其余的卡路里消耗。通常，脂肪來(lái)自椰子油、黃油、雞蛋、牛油果、奶酪和肉類。這種飲食方式已被證明可以促進(jìn)和維持癲癇兒童、肥胖伴代謝綜合征的成人和癌癥患者的血清胰島素水平很低。由于缺乏碳水化合物和血糖負(fù)荷，與LFDs相比，VLCDs在改善高體重指數(shù)患者（尤其是已患有糖尿病的患者）中與血糖、體重和血脂控制相關(guān)的代謝參數(shù)方面更有效。

目前研究者尚未在大型、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中評(píng)估VLCD的長(zhǎng)期影響；但是，有安全性的支持性證據(jù)。在一項(xiàng)針對(duì)2年以上2型糖尿病參與者的非隨機(jī)研究中，一項(xiàng)包括遠(yuǎn)程醫(yī)療、健康指導(dǎo)和個(gè)性化VLCD在內(nèi)的干預(yù)措施改善了代謝指標(biāo)，沒(méi)有報(bào)告不良事件，退出率為26%。在沒(méi)有肥胖或代謝疾病的患者中，飲食可能會(huì)在最初幾天到幾周內(nèi)引起輕度疲勞、頭痛、惡心、便秘、低血糖和酸中毒。研究者在老年人中報(bào)告了低度脫水、肝炎、胰腺炎、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、低鎂血癥和低鈉血癥。

盡管可能發(fā)生不良事件，一個(gè)對(duì)13項(xiàng)在各種癌癥患者中使用VLCD的研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出的結(jié)論是，這種方法是安全的，尤其是與傳統(tǒng)的抗癌療法相比時(shí)。例如，Cohen等人對(duì)患有卵巢癌或子宮癌的女性進(jìn)行了為期12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以測(cè)試VLCD干預(yù)對(duì)代謝參數(shù)的影響。受試者對(duì)飲食的依從性非常好（退出率19%），并且只有低級(jí)別的不良事件，包括饑餓、便秘、疲勞、肌肉痙攣、腹瀉和四肢發(fā)冷。受試者表現(xiàn)出選擇性的脂肪質(zhì)量下降，瘦肉質(zhì)量不變，血脂沒(méi)有變化。那些使用VLCD的人胰島素產(chǎn)生量顯著降低，身體機(jī)能得分更高。該隊(duì)列未報(bào)告對(duì)腫瘤結(jié)果的影響。在其他情況下，VLCD不能很好地耐受。例如，12名患有局部晚期頭頸癌的受試者中只有4人可以完成5周的VLCD干預(yù)，并且注意到了一些不良事件，包括2級(jí)惡心、3級(jí)疲勞、4級(jí)高尿酸血癥和3級(jí)急性胰腺炎。VLCD在肺癌和胰腺癌患者中的耐受性也很差。例如，9名患有這些癌癥的受試者中只有3名可以在2年內(nèi)遵守飲食。頭頸部、肺癌和胰腺癌患者有較高的惡病質(zhì)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)限制VLCD的適應(yīng)能力。

使用VLCD作為抗癌干預(yù)的熱情越來(lái)越高。碳水化合物和蛋白質(zhì)含量較低、脂肪含量較高的飲食模式與胰腺癌患者的存活時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。然而，鑒于這些患者對(duì)減肥的高度偏好，目前尚不清楚這些患者是否能夠耐受這種飲食模式。這個(gè)問(wèn)題目前正在調(diào)查中。在乳腺癌患者中使用VLCD也有很好的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)對(duì)80名接受化療的乳腺癌受試者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)飲食的對(duì)照組相比，為期12周的VLCD干預(yù)減少了腫瘤直徑。我們謹(jǐn)慎解釋這些結(jié)果，因?yàn)閷?shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)未用于測(cè)量腫瘤大小，并且在某些亞組中，膳食脂肪攝入與乳腺癌發(fā)展和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。盡管如此，這些令人興奮的初步數(shù)據(jù)支持了未來(lái)研究的需要，以更好地定義VLCD最能受益的特定患者亞群。

3.4 低脂飲食

LFD將脂肪攝入量限制在每天總熱量的30%以下，并注意蔬菜、水果和全谷物的攝入量。LFD可以安全地促進(jìn)未患癌癥的受試者的體重減輕、脂肪減少、降低血液膽固醇和減少食物攝入。事實(shí)上，一些LFD得到了主要醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的認(rèn)可，包括終止高血壓膳食療法(DASH)、美國(guó)農(nóng)業(yè)部飲食模式、純素飲食和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)飲食。

與本綜述中討論的其他飲食干預(yù)不同，LFD已在大量癌癥受試者中進(jìn)行了嚴(yán)格測(cè)試。婦女健康倡議飲食調(diào)整 (WHI DM) 試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后婦女的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，旨在檢查LFD對(duì)乳腺癌、CRC和心血管疾病的長(zhǎng)期益處和風(fēng)險(xiǎn)。雖然沒(méi)有觀察到癌癥風(fēng)險(xiǎn)或總體死亡率的長(zhǎng)期降低，但LFD干預(yù)降低了乳腺癌診斷后的死亡率。這一發(fā)現(xiàn)在兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中得到了更直接的評(píng)估：女性干預(yù)營(yíng)養(yǎng)研究 (WINS) 和女性健康飲食和生活 (WHEL) 研究。兩項(xiàng)都是隨機(jī)試驗(yàn)，以測(cè)試 LFD 干預(yù)對(duì)先前治療過(guò)的早期乳腺癌女性的影響。兩項(xiàng)試驗(yàn)均在干預(yù)組和對(duì)照組之間實(shí)現(xiàn)了約9%的膳食脂肪攝入量減少，3年后退出率約為30%。盡管研究的人群和報(bào)告的結(jié)果存在一些顯著差異，但WINS和WHEL數(shù)據(jù)表明LFD僅在乳腺癌患者亞組中具有有益作用。例如，在沒(méi)有經(jīng)歷潮熱的婦女中，飲食誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)減少。這種益處可能是由于飲食能夠降低雌二醇濃度，這可能與ER阻斷年齡無(wú)關(guān)。這個(gè)問(wèn)題目前正在調(diào)查中。

對(duì)于前列腺癌，LFD的好處尚不清楚。高脂肪和飽和脂肪的飲食會(huì)誘導(dǎo)MYC基因表達(dá)特征，該特征可獨(dú)立預(yù)測(cè)前列腺癌的進(jìn)展和死亡。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致研究人員在幾個(gè)前列腺癌男性隊(duì)列中研究LFD。盡管依從性良好，但在這種情況下，飲食不會(huì)改變血清前列腺特異性抗原、性激素、胰島素或IGF1。腫瘤可以通過(guò)上調(diào)脂肪酸合成來(lái)逃避LFD的影響，因此通過(guò)將LFD與該途徑的抑制劑結(jié)合可以提高臨床療效。

3.5 其他飲食干預(yù)

還有許多其他方法可以改變可能阻礙腫瘤生長(zhǎng)的飲食。例如，特定氨基酸（如絲氨酸和甘氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸）的消耗在臨床前模型中顯示出潛在的抗癌功效（在其他地方進(jìn)行了很好的綜述），但還沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)。在臨床前模型中限制這些氨基酸會(huì)耗盡腫瘤所需的一碳代謝前體，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，在飲食中添加某些糖、維生素和氨基酸可能會(huì)改變營(yíng)養(yǎng)通量并增強(qiáng)抗癌治療。許多這些方法的早期臨床研究正在進(jìn)行中。

4. 邁向癌癥精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)

精準(zhǔn)醫(yī)療承諾在正確的時(shí)間為正確的患者提供正確的藥物。這種方法正在幫助將癌癥治療從一刀切轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)明確指出的癌癥亞型的定制干預(yù)措施。類似的過(guò)程可以用于提供飲食干預(yù)以支持癌癥治療。我們建議針對(duì)具有獨(dú)特組織學(xué)和分子特征的脆弱腫瘤組織類型進(jìn)行針對(duì)性的飲食干預(yù)（表1）。例如，如上所述，ER⁺乳腺癌經(jīng)常發(fā)生PIK3CA突變以逃避激素治療。這些患者可能會(huì)受益于將激素和PI3K抑制劑治療與VLCD相結(jié)合，從而降低胰島素并降低腫瘤維持快速營(yíng)養(yǎng)吸收的能力。相比之下，由于三陰性乳腺癌可能更依賴外源性脂肪酸，LFD可能是更好的干預(yù)措施。果糖和膳食脂肪可以促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)，因此不添加糖的植物性LFD（在人類中可行）可能適合這些患者。與此同時(shí)，胰腺癌細(xì)胞依賴于外源性不飽和脂肪酸，因此限制卡路里或特別富含飽和脂肪的VLCD可能是有效的。

飲食干預(yù)應(yīng)與協(xié)同藥物治療相結(jié)合，因?yàn)閮H靠飲食不太可能足以對(duì)抗腫瘤進(jìn)展。例如，小鼠數(shù)據(jù)表明，當(dāng)FMD和VLCD分別與CDK4/6和PI3K抑制劑配對(duì)時(shí)，它們可以導(dǎo)致持久的腫瘤消退。小鼠研究和人類基因組分析也支持將不含氨基酸的飲食和不飽和脂肪含量低的飲食分別與磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)和SCD等代謝酶抑制劑相結(jié)合?？防锵拗坪?/span>FMD與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療協(xié)同作用的能力正在被積極研究中。

精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域正在快速發(fā)展，許多預(yù)先注冊(cè)的試驗(yàn)即將到來(lái)。我們想強(qiáng)調(diào)在計(jì)劃對(duì)癌癥患者進(jìn)行飲食干預(yù)研究時(shí)需要考慮的幾個(gè)方面（框3）。該領(lǐng)域需要更好地識(shí)別和分類與飲食相關(guān)的不良事件。所有有效的抗癌干預(yù)措施都會(huì)引起毒性，并且該領(lǐng)域需要就飲食干預(yù)可接受的毒性量達(dá)成一致。在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Vernieri等人預(yù)先指定了FMD引起的嚴(yán)重（3級(jí)或4級(jí)）不良事件的20%閾值。鑒于禁食可能有助于減輕化療的副作用，這似乎是一個(gè)合理的臨界值。即使有足夠的安全性以及提供了足夠的咨詢和完整的菜單，一部分受試者也不遵守規(guī)定的飲食。這其中存在很多原因：在減肥過(guò)程中，神經(jīng)激素通路可以顯著調(diào)節(jié)行為，食物在我們的文化中具有情感價(jià)值，是在特殊場(chǎng)合與親人聯(lián)系的一種方式。如果在患有癌癥的受試者中沒(méi)有適當(dāng)?shù)南葘?dǎo)數(shù)據(jù)，研究人員應(yīng)在功效計(jì)算期間假設(shè)退出率為20-30%。因?yàn)橛行╋嬍掣深A(yù)可能只對(duì)早期癌癥患者有效，因此未來(lái)我們需要更多的研究來(lái)確定飲食干預(yù)的最佳開(kāi)始時(shí)間，然而我們目前在這方面的信息有限。最后，關(guān)于飲食干預(yù)對(duì)人類腫瘤代謝、信號(hào)傳導(dǎo)和免疫的影響，我們目前也知之甚少，這應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)乃幮W(xué)解釋進(jìn)行研究。

框3 癌癥飲食干預(yù)研究的建議

·提供所有膳食以支持受試者的依從性。

腫瘤組織起源和基因驅(qū)動(dòng)突變導(dǎo)致了獨(dú)特的代謝偏好，這可以通過(guò)癌癥治療期間的飲食來(lái)調(diào)節(jié)。大眾媒體普遍認(rèn)為健康飲食有助于對(duì)抗癌癥。盡管這種觀點(diǎn)得到了癌癥預(yù)防方面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的支持，但是，抗擊癌癥是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的工作，可接受的毒性限度需要與取得成功結(jié)果的可能性相平衡。飲食干預(yù)研究的退出率相對(duì)較高，可能會(huì)產(chǎn)生額外的毒性；然而，有前景的臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)支持它們的進(jìn)一步發(fā)展。我們建議通過(guò)設(shè)計(jì)基于腫瘤組織起源、基因改變以及與全身激素和代謝物相互作用的程度來(lái)測(cè)試飲食-藥物聯(lián)合療法的研究，從而最大限度地提高成功的可能性。未來(lái)的研究應(yīng)該包括適當(dāng)?shù)乃幮W(xué)分析，列出每種飲食對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、代謝和微環(huán)境組成的影響，這些都是該領(lǐng)域的研究不足。