《Journal of Skeleton System》2022年10月28日在線發(fā)表美國University of Florida的Joel Goeckeritz , John Cerillo , Chai Sanghadia ,等撰寫的綜述《對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的基本原則。Principles of Lung Cancer Metastasis to Brain》( PMCID: PMC9893877 )。

在全球范圍內(nèi)，肺癌是一種具有顯著致死致殘率的疾病。這種類型的癌癥通常會引起大腦的轉(zhuǎn)移性病變，這可能會進一步惡化結(jié)果。在這篇重點回顧中，我們討論了肺癌轉(zhuǎn)移到大腦的概述:已知的危險因素；檢測和診斷手段；治療方案包括手術(shù)切除、立體定向放射外科和全腦放療之間的比較。這些干預(yù)措施仍在通過臨床試驗進行評估，并繼續(xù)通過循證實踐進行修改。

引言

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤和癌癥相關(guān)死亡的原因，也是美國癌癥相關(guān)死亡的第二大主要形式。肺癌有幾種類型，大致可分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，后者進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌伴有腦轉(zhuǎn)移瘤的呼吸系統(tǒng)癌癥病例與發(fā)病率和死亡率均顯著較高相關(guān)。據(jù)估計，20%的肺癌患者在診斷時出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，高達50%的肺癌患者在病程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(BrMs)。BRM的形成是一個復(fù)雜的、多步驟的過程，包括癌細胞從腫瘤生長的初始部位擴散到最終在大腦的定植。遺傳分析表明，在不同的肺部惡性腫瘤中，BrMs發(fā)生過程中存在幾個驅(qū)動突變:腫瘤抑制因子LKB1和KRAS突變可預(yù)測NSCLC中BrMs的發(fā)生；肺腺癌伴EGFR和ALK突變，WNT信號通路的高活性表明BrMs的發(fā)生率較高；ANGT4和PDGFRB基因上調(diào)與SCLC BrMs的發(fā)生有關(guān)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)診斷

Brm通常最初是作為轉(zhuǎn)移性腫瘤檢查的一部分，或在臨床癥狀出現(xiàn)后從影像學(xué)中檢測到的;然后通過活檢確診。BrMs，特別是那些伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的BrMs，與較差的預(yù)后相關(guān)。然而，如果早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，結(jié)果會大大改善，因此轉(zhuǎn)移灶的規(guī)模更小。早期發(fā)現(xiàn)可允許使用微創(chuàng)手術(shù)，如LITT、立體定向放射外科、伽瑪?shù)锻饪?、全腦放療或化療。因此，對早期腦轉(zhuǎn)移檢測的研究越來越多，重點是識別危險因素。先前的研究已經(jīng)確定了NSCLC中存在Brm的幾個特定危險因素:女性性別；并發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移；特異性microRNA簽名;中性粒細胞與淋巴細胞(NLR)比值高；神經(jīng)絲輕鏈水平升高；存在EGFR驅(qū)動突變；血清CEA、S100B、原載脂蛋白A1 (apo A-1)、Ki-67、VEGF-C、caspace-3和鈣水平升高。孫曉明，等。他們甚至假設(shè)單用原載脂蛋白A1和S100B可以獨立準確地診斷轉(zhuǎn)移性腦腫瘤；這可以使臨床醫(yī)生在進行轉(zhuǎn)移性工作時實施預(yù)防性治療，如顱內(nèi)照射使用嚙齒動物模型的臨床前研究表明，通過使用分子MRI和造影劑，可以早期發(fā)現(xiàn)BrMs，以突出腫瘤血管因子ALCAM21和VCAM-1。也應(yīng)考慮常規(guī)的術(shù)前和術(shù)后影像學(xué)檢查:Yokoi等的研究顯示，155例和177例非鱗狀細胞肺癌患者圍手術(shù)期，CT和MRI分別有6.8%和7.1%的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。臨床前嚙齒動物研究還表明，即使在微轉(zhuǎn)移階段，也可以通過篩查尿液代謝物診斷腦轉(zhuǎn)移；然而，這些并不是肺癌所特有的機器學(xué)習(xí)算法的發(fā)展也被證明是一種有前途的早期檢測方法。機器學(xué)習(xí)是通過使用算法教機器一個具有已知預(yù)測因子和結(jié)果的數(shù)據(jù)集來執(zhí)行的。然后機器學(xué)習(xí)到的東西可以用于診斷未知數(shù)據(jù)集的診斷。Cho(2021)對12項使用經(jīng)典機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)的MRI模式研究進行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，結(jié)果顯示，檢測腦轉(zhuǎn)移病灶的準確度分別為88.7%和90.1%。值得注意的是，2018年之后，研究基本上已經(jīng)過渡到使用深度學(xué)習(xí)，這是使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機器學(xué)習(xí)的一個子集Wang(2014)開發(fā)了一種機器學(xué)習(xí)模型，以患者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床因素為變量，預(yù)測肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，準確率在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型中高達83%。Zhao(2018)根據(jù)肺腺癌患者的miRNA表達，使用機器學(xué)習(xí)預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的存在，準確率為91.4%。我們在表1中總結(jié)了早期CNS檢測的方法。

表1。肺癌早期發(fā)現(xiàn)BrMs的已知危險因素和臨床前研究總結(jié)。

影像方法

在BrM的診斷中，有幾種成像方式可供選擇。磁共振成像(MRI)是主要用于腦部病變患者腦腫瘤診斷和定位的方式，該設(shè)備具有較高的可用性、相對較高的分辨率和出色的軟組織表征能力;此外，通過特定的序列，可以測量細胞凋亡、細胞密度或血管生成等補充生物學(xué)信息(彌散加權(quán)MRI或灌注加權(quán)MRI )。某些順磁造影劑(CA)也可以顯示受損的血腦屏障(BBB)。該方法的缺點是對腫瘤組織缺乏特異性，這使得檢測惡性腫瘤、監(jiān)測癌癥進展或檢測潛在的病變生長具有挑戰(zhàn)性。此外，MRI不能評估手術(shù)、化療或放療后的治療效果，也不能評估炎癥、脫髓鞘、梗死和缺血的數(shù)量。

一種被稱為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的分子成像技術(shù)，可以檢測放射性示蹤劑發(fā)射的光子，是另一種廣泛應(yīng)用于腦癌患者的先進成像技術(shù)。使用PET成像，代謝過程，如葡萄糖代謝和氨基酸攝取，可以非侵襲性和定量測量。盡管如此，PET無法區(qū)分灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。PET還受到其較低的空間分辨率的限制，無法檢測大腦活動的快速變化。然而，PET確實具有能夠與其他成像方法共同配準醫(yī)學(xué)圖像的優(yōu)勢。在腫瘤學(xué)中，整合這兩種技術(shù)來開發(fā)同時的多模態(tài)成像尤其重要，因為它允許臨床醫(yī)生在幾種診斷生物標志物的幫助下評估腫瘤微環(huán)境。

混合PET/MRI掃描儀可實現(xiàn)高分辨率代謝和解剖成像。該方法結(jié)合了PET的高靈敏度和MRI的高分辨率，提供了解剖細節(jié)的全面圖像。當試圖了解腫瘤特征并確定手術(shù)或放療是否更合適時，這些PET和MRI聯(lián)合檢查可能被證明比獨立檢查更有優(yōu)勢。然而，沒有確鑿的證據(jù)表明PET/MRI在腫瘤學(xué)方面優(yōu)于PET/CT，與PET/CT系統(tǒng)相比，混合PET/MRI系統(tǒng)通常需要較長的掃描時間，并且與較高的成本相關(guān)。

放射性藥物的選擇應(yīng)基于所檢查腫瘤的特點。PET示蹤劑如[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)是最常用的，因為腫瘤細胞比健康組織表現(xiàn)出更高的糖代謝。在癌細胞中，[18F] FDG在穿過血腦屏障后被捕獲。20世紀70年代早期，β -釋放14Cdeoxyglucose (DG)被證明是血腦屏障的一種交叉物。通過己糖激酶系統(tǒng)，[18F] FDG被葡萄糖轉(zhuǎn)運體磷酸化并運輸?shù)郊毎?。因此，由于它不能被代謝，它會長期存在于組織中。[18F]盡管FDG在臨床實踐中廣泛使用，但其特異性低，顯示正常大腦的高背景攝取?；诎被岬腜ET示蹤劑是針對這些限制而開發(fā)的?？梢宰C明，這些氨基酸示蹤劑在惡性腫瘤中升高是因為蛋白質(zhì)合成不受調(diào)控，這是細胞增殖增加的癥狀。最常見的例子是3 ' -脫氧-3 ' -[18F]氟胸苷([18F] FLT)， 3,4-二羥基-6-[18F]-氟- l -苯丙氨酸([18F] FDOPA)和[11C]蛋氨酸([11C] MET)。

治療

目前肺癌BrMs患者的治療包括支持治療、手術(shù)切除和放療。姑息治療在BrM管理中的整合也應(yīng)作考慮，因為它已被證明可以極大地改善生活質(zhì)量、食欲和情緒；并且與較好的生存率相關(guān)，盡管較少積極的治療。支持性藥物，如類固醇和抗癲癇藥物，也已證明與傳統(tǒng)放射治療結(jié)合使用可提高生存率。

外科管理

外科切除BrM的討論最好通過概述臨床表現(xiàn)的不同子集來理解。一個子集是當腫瘤體積較大并引起嚴重的神經(jīng)癥狀時，如腫塊效應(yīng)。前者通常屬于本質(zhì)上必然更緊急或緊急的類別，通常需要加速神經(jīng)外科干預(yù)。這種表現(xiàn)背后的機制可能是由于腫瘤本身對腦組織的直接壓迫，或由于不受控制的腦水腫繼發(fā)增加顱內(nèi)壓并可導(dǎo)致急性疝綜合征。]鑒于一些證據(jù)表明腦轉(zhuǎn)移灶比原發(fā)腫瘤引起更嚴重的腦水腫，這可能進一步增加了通過切除腫瘤對這些患者進行快速神經(jīng)外科干預(yù)的重要性。

另一類符合手術(shù)切除標準的患者是腦轉(zhuǎn)移灶不大或引起嚴重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但顱內(nèi)疾病受限、全身疾病得到控制且患者功能獨立的患者。此外，如果只有一個病灶，手術(shù)往往是肺癌顱外轉(zhuǎn)移的首選。鑒于放射治療是肺癌腦轉(zhuǎn)移的常用治療方式，描述在這些情況下何時首選手術(shù)也是很重要的。這通常是由對放射治療有抵抗性的原發(fā)性肺癌引起的BrM的情況。對于這類患者，過去接受過放射治療的患者也經(jīng)常需要進行手術(shù)，因為這通常是明確區(qū)分放射相關(guān)組織壞死和腫瘤轉(zhuǎn)移的必要條件。最后，在多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者中，手術(shù)切除通常是主要病變的指征。圖1概述了上述指示。

圖1。治療腦轉(zhuǎn)移瘤（BrMs）工作流程總結(jié)。

放療

治療轉(zhuǎn)移性腦病變的放射治療主要分為立體定向放射手術(shù)(SRS)和全腦放療(WBRT)。SRS是一種非侵襲性的放射治療形式，它使用集中的多焦點輻射束來破壞組織。SRS有多種放射遞送方法:伽瑪?shù)?、直線加速器(Linear accelerator, LINAC)和質(zhì)子束治療。伽瑪?shù)妒中g(shù)在非常小的手術(shù)范圍內(nèi)使用伽瑪輻射，而LINAC使用x射線輻射，具有較大的操作靈活性。質(zhì)子束治療就像伽瑪?shù)逗蚅INAC;然而，它使用質(zhì)子或中子而不是光子，并被認為可以防止與傳統(tǒng)療法相關(guān)的一些有害副作用。與SRS的集中性質(zhì)相反，全腦放療(WBRT)是將整個頭蓋骨暴露于輻射中。

WBRT是目前治療多發(fā)性轉(zhuǎn)移NSCLC患者BrMs的標準。雖然對于其他形式的brm, WBRT正在被SRS取代，但它仍然是NSCLC和SCLC轉(zhuǎn)移的標準。SRS和WBRT可以單獨使用，也可以與其他模式聯(lián)合使用。文獻報道，除SRS外，WBRT對治療后的認知功能有負面影響，但總體上癌癥復(fù)發(fā)率較低。Aoyoma等報道，SRS + WBRT的腫瘤復(fù)發(fā)率約為45%，單用SRS的腫瘤復(fù)發(fā)率約為75%。Brown等發(fā)現(xiàn)，接受SRS+WBRT治療有1-3個肺癌腦轉(zhuǎn)移的成年患者(n=48)與單獨接受SRS治療的患者(n=63)相比，術(shù)后認知評分和神經(jīng)功能惡化更差。這些研究表明，與單獨的SRS治療相比，使用SRS聯(lián)合WBRT可能導(dǎo)致更差的認知結(jié)果，但腫瘤復(fù)發(fā)率較低。

SRS和WBRT在劑量和分割次數(shù)上存在差異?！胺指睢笔侵笇⒎派渲委煹目倓┝糠殖啥啻沃委煟畲笙薅鹊靥岣叻派渲委煹男Ч?。這是通過與癌細胞細胞周期中的放射敏感階段相關(guān)的有規(guī)律的時間間隔給予輻射來實現(xiàn)的。SRS治療通常包括一次劑量為15-24Gy(Gy)的分割。然而，新療法，如大分割SRS (HF-SRS)，提供多次分割，最近已被證明可以提高大(>3厘米)腫瘤的療效并降低毒性[deliver multiple fractions, have recently shown to increase outcomes and decrease toxicity for large (>3cm) tumors]。這種方法的一個局限性是在不同劑量之間腫瘤細胞可能再生。與單次劑量SRS相比，WBRT以多次分割給量。WBRT照射整個頭蓋骨，通常以3Gy的10次分割給量。文獻表明，大于3 Gy的劑量可能與WBRT相關(guān)的神經(jīng)毒性作用有關(guān)。WBRT可能導(dǎo)致認知能力下降，但也可能治療影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移。當電離輻射進入組織時，會產(chǎn)生大量的自由基，這些自由基與血液中的氧氣結(jié)合，破壞周圍的組織。研究表明，缺氧會降低放療效果，因為游離氧會自由基化。因此，低氧腫瘤需要2.5-3倍的輻射劑量才能達到與非低氧腫瘤相同的療效。分割方案允許血液回流到腫瘤細胞，增加可供電離的氧氣量和放療的總體有效性（ increasing the amount of oxygen available to be ionized and the overall effectiveness of radiotherapy.）。

表2。全腦放療(WBRT)和立體定向放射外科(SRS)的比較總結(jié)。

結(jié)論

肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移仍然是全球范圍內(nèi)的一個主要健康問題。這些轉(zhuǎn)移性腫瘤顯著增加了患者的致死致殘率。盡管醫(yī)療技術(shù)不斷進步，但目前還沒有一種治療方法沒有副作用或緩解率低:僅手術(shù)切除就會引起對未經(jīng)治療的微轉(zhuǎn)移酶的關(guān)注;放射治療與總體認知能力下降有關(guān)。在立體定向放射外科和全腦放療中，已經(jīng)研究了最佳劑量和分割，以尋找最佳方法，但結(jié)果并非沒有缺點。最終，改善致死致殘率最有希望的選擇在于盡早發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移;因此盡量減少治療的強度，從而減少不良后果。