局灶性腦缺血迅速改變了幾類非編碼RNA(NcRNAs)的表達(dá)，包括環(huán)狀RNAs(CircRNAs)、微小RNAs(MiRNAs)和長ncRNAs(LncRNAs)。它們可以通過影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、RNA/蛋白質(zhì)支架、增強(qiáng)子功能、選擇性剪接、RNA穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄和翻譯來影響缺血后的功能結(jié)果。

ncRNA相互調(diào)節(jié)，這對它們在細(xì)胞環(huán)境中的功能和穩(wěn)定性至關(guān)重要。通過5'端和3’端的反向剪接和共價(jià)連接形成的CircRNA對消化線性RNA的核酸外切酶具有抗性。許多CircRNAs海綿miRNAs或蛋白質(zhì)，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯。

圖片來源：https:///10.1016/j.omtn.2022.11.022.

近日，來自威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“CDR1as regulates a-synuclein-mediated ischemic brain damage by controlling miR-7 availability”的文章，該研究的發(fā)現(xiàn)表明，CDR1as重建對中風(fēng)后的神經(jīng)具有保護(hù)作用，可能是通過保護(hù)miR-7和防止a-Syn介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。

短暫性局灶性腦缺血降低了microRNA-7(miR-7)水平，導(dǎo)致其主要靶標(biāo)α-突觸核蛋白(a-Syn)表達(dá)下降，從而促進(jìn)繼發(fā)性腦損傷。已知環(huán)狀RNA CDR1as調(diào)節(jié)miR-7的豐度和功能。因此，研究者評估了它在局灶性腦缺血后的功能意義。

成年小鼠大腦中動脈短暫性閉塞(MCAO)后，再灌流3h~72h，梗死灶周圍皮質(zhì)CDR1as和miR-7水平顯著降低。有趣的是，在缺血腦中，pri-miR-7a和7b都沒有改變。腦內(nèi)注射含有CDR1as基因的AAV9載體后，在假手術(shù)組和MCAO組，CDR1as水平在21天內(nèi)顯著升高，并持續(xù)到4個月，沒有引起任何明顯的毒性。

短暫性腦缺血再灌注1d，AAV9-CDR1AS組梗死灶周圍皮質(zhì)miR-7水平及與Ago2/miR-7結(jié)合的CDR1as均顯著高于AAV9-對照組。與AAV9對照治療組相比，CDR1as過表達(dá)顯著抑制了卒中后α-Syn蛋白的誘導(dǎo)，促進(jìn)了運(yùn)動功能的恢復(fù)，縮小了梗塞面積，并減少了卒中后腦內(nèi)細(xì)胞凋亡、自噬、線粒體碎裂和炎癥的標(biāo)志物。

CDR1as過表達(dá)可提高CDR1as水平，但不影響正常生理功能

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CDR1as可以被包裝在細(xì)胞外小泡(EV)和/或脂質(zhì)體中，并可以在體內(nèi)傳遞(IV)以增加翻譯潛力。雖然研究者將在未來的研究中對此進(jìn)行測試，但其他研究者們最近驗(yàn)證了一種類似的RNA藥物輸送方法，以使用EVS在小鼠和猴子中靶向功能恢復(fù)的卒中后給予CircRNA CircSCMH1(IV)。

總體而言，目前的發(fā)現(xiàn)表明，靶向CircRNA CDR1as是一種新的治療策略，可以有效地控制miR-7/a-Syn，將中風(fēng)后的腦損傷降至最低。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Suresh L. Mehta et al. CDR1as regulates a-synuclein-mediated ischemic brain damage by controlling miR-7 availability. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Dec 5;31:57-67. doi: 10.1016/j.omtn.2022.11.022.