作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 陳楚雄

失眠是一種復(fù)雜的睡眠障礙，會(huì)影響生活質(zhì)量并影響大約10%的普通人群。目前常見(jiàn)的治療藥物包括苯二氮卓類藥物（如地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、氯硝西泮）、非苯二氮卓類藥物（如唑吡坦、扎來(lái)普隆、佐匹克隆和右佐匹克?。⑼屎谒厥荏w激動(dòng)劑（如雷美替胺、阿戈美拉?。┖途哂写呙咝?yīng)的抗抑郁藥物（如多塞平、氟伏沙明）等。

大多數(shù)常用的助眠藥物（阿普唑侖、唑吡坦）是γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，然而，身體依賴性是一個(gè)問(wèn)題，尤其是長(zhǎng)期服用，一旦停藥，就會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。而且還可能導(dǎo)致身體耐藥性，也就是說(shuō)有的患者需要逐漸增加劑量才能起作用；長(zhǎng)期用藥還可能導(dǎo)致記憶力減退、困倦、眩暈、精神疲軟、嗜睡和便秘等癥狀。

那么，臨床有沒(méi)有哪種藥物效果和耐受性良好，戒斷效應(yīng)輕的藥物呢？以下逸仙藥師介紹一種新型藥物，這種藥物作用效果、耐受性良好，長(zhǎng)期用藥不容易產(chǎn)生戒斷效應(yīng)。

這種藥物就是萊博雷生，據(jù)報(bào)道，萊博雷生片（達(dá)衛(wèi)眠）已于2023年1月16號(hào)在廣州和睦家醫(yī)院開(kāi)出首張?zhí)幏健?/p>

萊博雷生是一種雙重食欲素受體拮抗劑，用于治療治療以難以入睡和/或睡眠維持為特征的成人患者，那么，其的作用機(jī)制是什么？有效性、安全性、耐受性和戒斷效應(yīng)又如何？以下逸仙藥師為大家介紹。

作用機(jī)制

食欲素是一種在下丘腦外側(cè)區(qū)域產(chǎn)生的促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽，需要結(jié)合食欲素1和2受體發(fā)揮控制睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)的作用。萊博雷生作用于食欲素1和2受體，對(duì)2受體具有更強(qiáng)的抑制作用。萊博雷生正是通過(guò)阻斷食欲素的促清醒作用，從而誘導(dǎo)生理性睡眠。

有效性

來(lái)自一項(xiàng)為期 12 個(gè)月的全球多中心、隨機(jī)雙盲、平行組的3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)于所有睡眠參數(shù)，在連續(xù)接受 12 個(gè)月治療的受試者中，萊博雷生與安慰劑相比觀察到的顯著益處。在這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與唑吡坦相比，萊博雷生療法顯著改善了睡眠維持和縮短了下半夜覺(jué)醒時(shí)間。

英國(guó)牛津大學(xué)的學(xué)者在《柳葉刀》雜志發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀meta分析，納入了1977年5月1日至2021年11月25日期間所有符合條件的鎮(zhèn)靜催眠藥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）研究，比較了30多種成人失眠障礙藥物干預(yù)效果。綜合療效、可接受性、耐受性和安全性等方面，萊博雷生和右佐匹克隆整體表現(xiàn)最佳。

安全性

萊博雷生在治療成人失眠障礙的安全性在 2 項(xiàng) 3 期試驗(yàn)中得到證實(shí)。在超過(guò) 12 個(gè)月的治療中，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度/中度，相對(duì)常見(jiàn)的是鼻咽炎、嗜睡和頭痛。但未觀察到與其他常用于治療失眠的藥物相關(guān)的顯著不良反應(yīng)，例如認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)障礙以及復(fù)雜的睡眠相關(guān)行為。此外，給藥后 8-9 小時(shí)對(duì)身體搖擺和駕駛技能的影響與安慰劑組沒(méi)有差異，這表明第二天早上殘留的影響很小，提示萊博雷生具有良好的耐受性。

戒斷效應(yīng)

在以上3期臨床研究中，第 12 個(gè)月后突然停藥并進(jìn)行為期 2 周的研究結(jié)束隨訪。使用每日電子睡眠日記，患者報(bào)告（主觀）睡眠終點(diǎn)（入睡潛伏期、入睡后醒來(lái)、睡眠效率和總睡眠時(shí)間）。使用苯二氮卓戒斷癥狀問(wèn)卷 (T-BWSQ) 來(lái)評(píng)估戒斷癥狀。在第12個(gè)月時(shí)，萊博雷生的睡眠結(jié)果改善通常在整個(gè)2周的停藥期間得以維持，因此，沒(méi)有證據(jù)表明停用萊博雷生后會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。

萊博雷生在美國(guó)、日本、加拿大和澳大利亞等多個(gè)國(guó)家獲批用于治療成人失眠癥。根據(jù)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性和鎮(zhèn)靜作用的新化合物上市許可的要求，在上市前須評(píng)估萊博雷生的濫用可能性，其中包括三項(xiàng)非臨床研究，均沒(méi)有證據(jù)表明突然停藥后會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，這表明萊博雷生不會(huì)引起身體依賴。因此萊博雷生已被美國(guó)緝毒局列入附表IV，表明其濫用風(fēng)險(xiǎn)較低。

但要注意的是，食欲素受體拮抗劑的殘留效應(yīng)和戒斷效應(yīng)也是相對(duì)而言，其長(zhǎng)期用藥的安全數(shù)據(jù)仍較為缺乏。FDA要求食欲素受體拮抗劑的說(shuō)明書(shū)貼上關(guān)于次日殘留效應(yīng)、濫用可能性以及其他安全風(fēng)險(xiǎn)的警告標(biāo)簽。

與同類藥物區(qū)別

食欲素受體拮抗劑，除了萊博雷生，此類藥物還包括蘇沃雷生、達(dá)利多雷生。萊博雷生具有與食欲素受體迅速結(jié)合和解離的特點(diǎn)，與蘇沃雷生相比，其起效更快。研究顯示，食欲素受體拮抗劑中萊博雷生與蘇沃雷生、達(dá)利多雷生相比在改善急性和慢性失眠方面效果更佳。

國(guó)內(nèi)藥物研究進(jìn)展

我國(guó)揚(yáng)子江藥業(yè)也有一款食欲素受體拮抗劑，即YZJ-1139。該藥擁有吸收快速和半衰期適中的優(yōu)勢(shì)，可達(dá)到快速起效和次日殘留效應(yīng)低的效果，是國(guó)內(nèi)首個(gè)完成臨床Ⅱ期的食欲素受體拮抗劑。已公布的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：YZJ-1139可劑量相關(guān)地改善睡眠效率，各劑量組均可以改善受試者睡眠效率至健康水平。而且，與安慰劑組相比，YZJ-1139未出現(xiàn)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，第二日殘留效應(yīng)低。目前，該藥已在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)大型 3 期臨床。

綜上： 與其他失眠藥物相比，萊博雷生可能提供一種改進(jìn)的治療選擇，因?yàn)樗陂L(zhǎng)期和廣泛的結(jié)果測(cè)量方面都是有效的。重要的是，萊博雷生改善了入睡和睡眠維持的潛伏期，并且能夠幫助經(jīng)歷清晨覺(jué)醒的人。

安全數(shù)據(jù)顯示，萊博雷生對(duì)早晨警覺(jué)性或第二天功能的殘留影響很小，并且患者能夠在半夜對(duì)外部聽(tīng)覺(jué)刺激做出反應(yīng)?？傊R博雷生代表了一種新型、有效且耐受性良好的失眠癥藥物，尤其適用于無(wú)法忍受最常用的失眠處方藥（如阿普唑侖、唑吡坦）相關(guān)的不良反應(yīng)的患者。