在腫瘤發(fā)生過程中，免疫編輯在腫瘤細胞中雕刻免疫原性并阻撓宿主機體的抗腫瘤反應(yīng)，然而，研究人員仍然并不知道是否腫瘤細胞的代謝重編程是在免疫監(jiān)視下被指導(dǎo)的。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Metabolism上題為“Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion”的研究報告中，來自瑞士洛桑大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞對癌癥的監(jiān)視本身或許就會誘導(dǎo)早期腫瘤細胞的代謝適應(yīng)性，同時還會促進其生長并使其有能力抑制機體致死性的免疫反應(yīng)。

這項研究中，研究人員詳細描述了在黑色素瘤小鼠模型中這種新興腫瘤免疫代謝編輯發(fā)生的精確機制，并識別出了一種特殊的生化信號級聯(lián)通路以及調(diào)節(jié)其效應(yīng)的蛋白質(zhì)；除了闡明腫瘤進化的一種此前未知的維度之外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)還能幫助改善癌癥免疫療法的療效。研究者Ping-Chih Ho說道，如今我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種能促進黑色素瘤腫瘤發(fā)生免疫逃避的代謝酶類，這些酶類以及我們所識別的信號通路的一些單一組分或許就能代表豐富潛在的藥物靶點，從而破壞免疫代謝編輯所建立的防御機制；諸如此類藥物也能讓腫瘤對免疫清除變得更加易感，還能與檢查點阻滯和其它免疫療法組合從而克服大多數(shù)癌癥對此類療法的耐受性。

免疫系統(tǒng)對癌癥的監(jiān)視被認為是通過驅(qū)動癌細胞進化來促進惡性腫瘤的發(fā)生，這些癌細胞能破壞免疫檢測和攻擊的機制；研究人員提出的這種免疫編輯的理論是腫瘤免疫學(xué)的一個基本原則。長期以來，研究人員一直知道，對癌細胞常見的代謝適應(yīng)性（比如對葡萄糖的狂熱消耗）會破壞機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，然而研究者并不清楚的是，是否這種免疫監(jiān)視能幫助誘導(dǎo)細胞中的代謝適應(yīng)性以及是否這種適應(yīng)性能額外幫助其抵御機體的免疫反應(yīng)，這正是目前研究人員所確定的，其能暴露于腫瘤進化的一個方面，而這一方面一直被假設(shè)，但迄今為止并未得到證實。

科學(xué)家揭示腫瘤進化的新機制 或有望幫助開發(fā)潛在的新型靶向性療法。

圖片來源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2022.12.003

研究者Ho及其同事識別出了能調(diào)節(jié)這種效應(yīng)的三個關(guān)鍵蛋白：IFNγ, STAT3和c-Myc，其能作為抗癌監(jiān)視的工具，IFNγ是由T細胞和其它免疫細胞所分泌的，其能阻斷癌細胞的生長；但其所誘發(fā)的特殊信號或能被名為STAT1的蛋白所介導(dǎo)，也會誘導(dǎo)癌細胞的適應(yīng)性，并幫助其逃避T細胞的攻擊，這一過程就稱之為免疫編輯過程。這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，IFNγ還會激活一種由相關(guān)蛋白STAT3所介導(dǎo)的獨特鮮為人知的信號通路，該信號通路能通過誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變確定哪些基因處于活性裝填，從而來改變癌細胞基因組的模式，同時其還會過度激活名為c-Myc的細胞代謝主要調(diào)節(jié)自，c-Myc在很多癌癥中都會過度表達。

研究者指出，c-Myc所激活的基因并不僅僅能塑造癌癥的代謝，其還會損傷T細胞浸潤到腫瘤中的能力并使其無法攻擊癌細胞；實際上，由STAT1和STAT3所介導(dǎo)的信號通路似乎會發(fā)生協(xié)同作用來賦予新出現(xiàn)的腫瘤躲避免疫清除的關(guān)鍵能力，并能驅(qū)動機體的免疫代謝編輯，從而幫助其煙花成為全面的惡性腫瘤。此前研究結(jié)果表明，癌細胞中STAT3活性的缺失會促進免疫浸潤并誘導(dǎo)腫瘤消退；本文研究則有望解釋其中的原因，同時研究者還發(fā)現(xiàn)，利用藥物來靶向作用STAT3或能在進化到其抑制范圍之外的癌細胞中幫助恢復(fù)其對IFNγ的敏感性。

此外，研究人員還利用CRISPR基因編輯工具對小鼠腫瘤中的2078個代謝酶進行了篩選并識別出了由c-Myc所控制的40個代謝基因或許在幫助癌細胞躲避免疫監(jiān)視和攻擊上扮演著重要角色，這些酶類還是藥物靶向作用的主要候選者。最后研究者表示，除了其藥理學(xué)意義之外，這項研究中他們還揭示了一種此前未被重視的免疫編輯層面，其或許會影響科學(xué)家們理解腫瘤微環(huán)境中癌細胞和免疫細胞之間的代謝串擾。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Chin-Hsien Tsai，Yu-Ming Chuang，Xiaoyun Li, et al. Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003