低分子量肝素對新冠肺炎急性呼吸窘迫綜合征的治療作用

新用戶60976047 2023-01-22 發(fā)布于云南

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摘要

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是以發(fā)熱、干咳、咽痛、乏力等急性呼吸道感染癥狀為主要臨床表現(xiàn)的傳染性疾病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能衰竭甚至死亡。截至2021年4月19日，全球確診病例超過1.4億例，死亡病例超過304萬例。由于尚缺乏治療COVID-19的特效藥物，如何有效治療重癥及危重癥患者，改善患者預(yù)后，降低死亡率，是當(dāng)前全世界面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。

呼吸衰竭是COVID-19患者最主要的死亡原因，凝血功能異常是顯著的預(yù)后不良特征之一，重癥及危重癥患者常處于血液高凝狀態(tài)。低分子量肝素（LMWH）是一種常用的抗凝劑，因其生物利用度高，半衰期長，出血風(fēng)險低的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明LMWH對ARDS也具有一定的保護(hù)作用。本文通過綜述國內(nèi)外研究報道的COVID-19相關(guān)ARDS的病理生理特點(diǎn)，以及LMWH對ARDS的作用，推斷LMWH對COVID-19患者ARDS的治療作用。

一、COVID-19的病理及臨床特點(diǎn)

肺為COVID-19的主要靶器官，其病理表現(xiàn)主要有彌漫性肺泡損害伴漿液、纖維蛋白性滲出，細(xì)胞脫屑和透明膜形成。死亡患者肺內(nèi)有大量CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞浸潤，而外周血T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，且均處于過度激活狀態(tài)，白細(xì)胞介素（IL）-6等促炎因子水平明顯升高。可見，免疫過激和炎癥風(fēng)暴是導(dǎo)致COVID-19患者嚴(yán)重肺損傷甚至發(fā)展為ARDS的重要原因。肺小血管和肺泡毛細(xì)血管充血、水腫，可見單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成，大量CD61+巨核細(xì)胞存在于肺小血管和肺泡毛細(xì)血管內(nèi)并活躍地產(chǎn)生血小板。小血管內(nèi)的纖維蛋白和血小板周圍有大量中性粒細(xì)胞聚集，提示炎癥和凝血系統(tǒng)之間的相互作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥及危重癥患者存在明顯的凝血功能異常。D-二聚體顯著升高在住院患者中常見，且與預(yù)后不良有關(guān)。Zhou等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究報道，入院時D-二聚體水平>1 μg/ml者的死亡風(fēng)險是≤1 μg/ml患者的18.42倍（95%CI：2.64~128.55）。Zhang等的研究分析則表明，入院時D-二聚體水平高于2 μg/ml者死亡風(fēng)險顯著增加（HR=51.5，95%CI：12.9~206.7）。其他凝血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常還包括纖維蛋白原水平明顯升高（尤其是死亡患者），抗凝血酶含量低，血小板減少等。近3/4的COVID-19死亡患者存在彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），且以血栓為主要表型。凝血功能異常導(dǎo)致的肺泡內(nèi)纖維蛋白沉積及微血管血栓形成是患者進(jìn)行性呼吸功能障礙的重要原因，微血管血栓也解釋了為什么危重癥患者床邊超聲常見右心應(yīng)變的證據(jù)。另外，COVID-19患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的報道十分常見，尤其是合并肺栓塞，是造成患者病情加重甚至死亡的重要原因之一。

二、ARDS的病理生理機(jī)制

各種致病因素的刺激激活肺內(nèi)免疫細(xì)胞，后者釋放大量促炎因子和趨化因子，募集并激活免疫細(xì)胞，引起級聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)。大量細(xì)胞因子、顆粒酶、氧自由基等損傷肺泡上皮細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管通透性增高，大量富含蛋白質(zhì)的水腫液積聚，肺泡內(nèi)及血管外纖維蛋白沉積，血管內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致氣體交換障礙，出現(xiàn)進(jìn)行性和難治性低氧血癥，最終導(dǎo)致患者呼吸衰竭甚至死亡。

凝血系統(tǒng)活化和炎癥反應(yīng)組成的正反饋網(wǎng)絡(luò)在肺損傷中起著重要作用。肺泡內(nèi)凝血活性增加而纖溶活性下降是ARDS的重要特征。組織因子（TF）是外源性凝血途徑的始動因素，通過活化因子Ⅶ激活下游凝血瀑布。正常情況下，TF主要由血管壁外膜細(xì)胞表達(dá)；病理?xiàng)l件下，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)大量TF并釋放TF陽性的細(xì)胞微粒進(jìn)入血液循環(huán)，在凝血瀑布中起到級聯(lián)放大的作用。多種炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1、IL-6等可刺激TF的表達(dá)增強(qiáng)凝血反應(yīng)，并刺激纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）的產(chǎn)生而降低纖溶活性。炎癥反應(yīng)還可影響機(jī)體對凝血過程的正常調(diào)節(jié)。正常生理狀態(tài)下，凝血途徑受到天然凝血抑制物包括活化蛋白C（APC）、抗凝血酶（AT）和組織因子途徑抑制物（TFPI）的調(diào)節(jié)。病理狀態(tài)下，這些凝血抑制物消耗增加，合成受損，導(dǎo)致其水平下降，凝血和抗凝平衡失調(diào)。此外，分布在血管內(nèi)皮表面的血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）與凝血酶結(jié)合后可促進(jìn)其活化蛋白C，后者可選擇性滅活Ⅴa和Ⅷa，從而調(diào)節(jié)凝血過程。TNF、IL-1等炎癥細(xì)胞因子可介導(dǎo)內(nèi)皮表面的TM下調(diào)，抑制APC途徑。血管內(nèi)皮損傷也使其抗血栓的保護(hù)功能減弱。以上因素共同作用使患者處于高凝狀態(tài)。大量凝血酶及其他凝血蛋白酶又可激活單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面的蛋白酶激活受體，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放并增加與白細(xì)胞滲出和結(jié)合相關(guān)的表面蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生強(qiáng)大的促炎效果。凝血系統(tǒng)活化和炎癥反應(yīng)相互放大，導(dǎo)致肺組織進(jìn)一步損傷。

三、LMWH對ARDS的治療作用

（一）抗凝作用

肺泡內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，纖維蛋白沉積和微血栓形成是ARDS的重要特征之一，糾正凝血功能紊亂可改善和減輕肺損傷。LMWH通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，主要抑制凝血因子Ⅹa發(fā)揮抗凝作用，對凝血酶（Ⅱa）的影響相對較小。肝素與LMWH還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI，抑制FⅦa/TF復(fù)合物。此外，研究表明肝素還可從轉(zhuǎn)錄水平抑制活化的單核細(xì)胞合成TF和PAI，達(dá)到抗凝和促纖溶效果。國內(nèi)一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析表明LMWH可改善患者的氧合指數(shù)，說明LMWH在改善微循環(huán)障礙方面有重要作用。這可能與LMWH抑制微血管內(nèi)血栓形成，并促進(jìn)已形成的微血栓溶解有關(guān)。

（二）抗炎作用

除了經(jīng)典的抗凝抗栓作用外，大量研究表明LMWH還具有一定的抗炎作用。炎癥反應(yīng)是ARDS的重要病理生理機(jī)制之一，免疫過度激活所致的炎癥因子風(fēng)暴是引起和加重肺損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。LMWH可顯著減少炎癥因子的釋放；抑制炎癥細(xì)胞的滾動、黏附和滲出，減少肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，減輕炎癥反應(yīng)。

體外實(shí)驗(yàn)表明，藥理劑量的LMWH和普通肝素能顯著減少脂多糖（LPS）誘導(dǎo)后的單核細(xì)胞釋放TNF-α、IL-8、IL6和IL-1β等炎癥因子。在LPS誘導(dǎo)的肺損傷大鼠模型中，LMWH治療可顯著降低TNF-α、IL-1β和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的水平。HMGB1是敗血癥過程中的晚期炎癥介質(zhì)?？纱碳魏思?xì)胞進(jìn)一步釋放大量炎癥因子，誘導(dǎo)肺損傷和致命性的炎癥反應(yīng)。LMWH對炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)作用可能是通過抑制NF-κB活化和核轉(zhuǎn)位實(shí)現(xiàn)的。活化的NF-κB可協(xié)調(diào)誘導(dǎo)多個編碼促炎細(xì)胞因子合成和釋放的基因表達(dá)，是炎癥反應(yīng)中的重要環(huán)節(jié)，LMWH治療可使NF-κB的活化水平明顯降低。Riewald等［23］發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅹa可以顯著活化NF-κB，而LMWH可通過凝血酶Ⅲ有效抑制凝血因子Ⅹa，這可能是LMWH抑制NF-κB的機(jī)制之一。

此外，研究發(fā)現(xiàn)LMWH可影響白細(xì)胞的滾動、黏附和滲出過程，減少肺內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）是中性粒細(xì)胞滲出遷移的重要分子。在LPS誘導(dǎo)的大鼠模型中，免疫組化分析提示LMWH治療組大鼠肺組織中ICAM-1的水平顯著低于未治療組。LMWH或可通過抑制ICAM-1的表達(dá)減輕肺內(nèi)中性粒細(xì)胞俘獲，但該研究未進(jìn)行蛋白表達(dá)層面的驗(yàn)證。正常生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞表面的多種受體被由多糖和吸附蛋白組成的內(nèi)皮表層（ESL）所覆蓋，抑制固有免疫激活、細(xì)胞滲出和血栓形成。炎癥過程中，ESL被酶解脫落可使白細(xì)胞黏附受體暴露，血管通透性增加。Lipowsky和Lescanic通過活體熒光顯微鏡檢技術(shù)發(fā)現(xiàn)LMWH可劑量依賴性地減輕炎癥所致的ESL脫落并減少白細(xì)胞黏附，且ESL越緊密，白細(xì)胞黏附越少。這可能與LMWH和內(nèi)皮細(xì)胞表面糖被的多種成分結(jié)合增加了ESL的穩(wěn)定性從而抑制了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用有關(guān)。另一方面，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是ESL的重要成分，LMWH通過抑制肝素酶減少硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的降解也可能是其減少ESL的脫落的機(jī)制之一。

（三）抗氧化作用

炎癥反應(yīng)過程中氧化應(yīng)激增強(qiáng)是組織損傷的重要機(jī)制之一。肝素和LMWH具有抗氧化作用，可減輕多種原因所致的氧化應(yīng)激。研究表明，ARDS動物肺內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性下降，丙二醛（MDA）含量升高；LMWH可提高SOD、GSH-Px等抗氧化酶的活性，降低MDA含量，減輕ARDS的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少組織損傷。LMWH是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖胺聚糖，其結(jié)構(gòu)上的還原性羥基可捕捉過氧化反應(yīng)中產(chǎn)生的活性氧，也可與金屬離子如Fe2+、Cu2+絡(luò)合，抑制脂質(zhì)過氧化的啟動，發(fā)揮抗氧化作用。

目前，肝素、LMWH在大量臨床前研究中表現(xiàn)出了對ARDS的保護(hù)和治療作用，但高質(zhì)量臨床研究仍較少。Hofstra等的一項(xiàng)回顧性研究納入了ICU中164例接受靜脈注射肝素治療的ARDS患者，表明早期應(yīng)用肝素對ARDS患者28 d死亡率及ICU住院時間影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析顯示，肝素、LMWH治療可降低ARDS患者的7 d病死率和急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ（APACH Ⅱ）評分。遺憾的是，該分析僅納入了6項(xiàng)隨機(jī)對照研究，且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，異質(zhì)性較強(qiáng)。

四、LMWH在COVID-19患者中的作用

ARDS是COVID-19患者重要的病理生理過程，炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)活化之間的相互作用是ARDS進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。LMWH一方面可抑制血栓形成，促進(jìn)纖維蛋白溶解，改善氧合；另一方面又可抑制炎癥反應(yīng)，減少促炎因子的釋放和免疫細(xì)胞的滲出和遷移，減輕免疫過度激活所致的肺損傷，從而發(fā)揮一定的保護(hù)和治療作用。Shi等的一項(xiàng)隊(duì)列研究比較了LMWH治療患者與未使用LMWH者（對照組）治療前后凝血指標(biāo)、炎癥因子等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變，發(fā)現(xiàn)LMWH治療后患者D-二聚體水平及纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）水平顯著降低，且IL-6水平下降、淋巴細(xì)胞比例升高，該變化與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明LMWH可改善COVID-19患者的凝血功能紊亂，同時其抗炎作用可減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥與凝血之間的相互作用，減少組織損傷。Tang等發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究表明，肝素治療（以LMWH為主，治療7 d及以上）對總體重癥COVID-19患者28 d死亡率影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可使SIC評分≥4或D-二聚體>正常上限6倍的患者的28 d死亡率降低，表明LMWH肝素治療可使伴有嚴(yán)重凝血障礙的COVID-19患者獲益。

由于COVID-19患者尤其是重癥、危重癥患者處于明顯的血液高凝狀態(tài)，加之長期臥床、接受激素治療等因素導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生率較高且嚴(yán)重影響患者預(yù)后，國內(nèi)外指南及專家共識均建議所有無禁忌癥的COVID-19住院患者應(yīng)考慮使用預(yù)防劑量的LMWH。

然而，關(guān)于COVID-19患者中LMWH的應(yīng)用仍存在爭議。荷蘭的一項(xiàng)研究表明即使在標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防性抗栓治療的基礎(chǔ)上，COVID-19患者VTE的發(fā)生率仍可達(dá)27%，提示COVID-19患者的凝血病存在一定的特殊性。不少患者纖維蛋白原水可高達(dá)700 mg/dl以上，同時伴有抗凝血酶水平降低，這可能使COVID-19患者對肝素類藥物的抵抗性增加，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防性劑量的LMWH或許不足以發(fā)揮作用。Ranucci等研究發(fā)現(xiàn)增加預(yù)防性LMWH劑量后，COVID-19患者纖維蛋白原、D-二聚體、IL-6水平明顯降低，且無主要血栓栓塞事件發(fā)生，表明增加LMWH的劑量或可更好地預(yù)防血栓形成，并抑制炎癥反應(yīng)。由于該研究樣本量小、非隨機(jī)對照，增加預(yù)防性LMWH劑量能否改善患者預(yù)后仍不明確。Mattioli等的一項(xiàng)回顧性研究提示中等劑量的LWMH在老年COVID-19患者中可能有較好的安全性，主要出血事件發(fā)生率為1.9%，未出現(xiàn)致命性出血；85歲以上患者死亡率高于相對年輕的患者，但出血風(fēng)險未增加。目前有一項(xiàng)評估高預(yù)防劑量LWMH在重癥COVID-19中的療效和安全性的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中（EudraCT 2020-001972-13）。

總之，LMWH可從抗凝、抗炎、抗氧化等多角度對COVID-19所致的ARDS發(fā)揮治療作用，但尚缺乏有力的臨床證據(jù)支持。目前對LMWH治療COVID-19的研究和應(yīng)用主要集中在預(yù)防和治療VTE并發(fā)癥上，LMWH對ARDS的價值有待進(jìn)一步闡明。LMWH治療COVID-19的最佳劑量、有效性和安全性亟待高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估。

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來自：新用戶60976047 > 《重癥凝血》

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