糖尿病是威脅人類健康的重大疾病。當(dāng)前常用的治療方法由于難以實現(xiàn)血糖的精準調(diào)控，導(dǎo)致多種并發(fā)癥發(fā)生，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)＜吧?。對于胰島素依賴型糖尿病患者，胰島移植可以使患者完全脫離胰島素注射，實現(xiàn)疾病治愈，是未來糖尿病治療的理想途徑。然而，胰島移植依賴的人胰島組織供體極其稀缺，使該治療策略難以被廣泛應(yīng)用。人多能干細胞具有無限增殖和分化為胰島細胞的潛能，有望成為解決糖尿病治愈難題的新方案。

利用人多能干細胞治療1型糖尿病需要解決三個關(guān)鍵的問題：如何獲得人多能干細胞，如何將人多能干細胞誘導(dǎo)分化為胰島細胞，如何將胰島細胞移植到體內(nèi)。2022年，鄧宏魁研究組建立了一種安全、簡單、易于調(diào)控和標(biāo)準化的人多能干細胞制備技術(shù)，即化學(xué)重編程技術(shù)，完全使用小分子誘導(dǎo)人成體細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉毎╤CiPSC）。鄧宏魁研究組進一步將hCiPSC定向誘導(dǎo)分化的胰島細胞（hCiPSC-islets），并在非人靈長類動物模型中展示了hCiPSC-islets應(yīng)用于1型糖尿病治療的安全性和有效性。在解決了人多能干細胞來源和定向分化兩個難題后，關(guān)鍵瓶頸是如何高效的將多能干細胞分化的胰島細胞移植回體內(nèi)、長期發(fā)揮功能。

臨床常用的胰島細胞移植策略是肝門靜脈移植，移植后胰島長期定植于肝臟內(nèi)。2000年，加拿大阿爾伯塔大學(xué)Shapiro團隊建立埃德蒙頓方案（Edmonton protocol），使接受胰島移植的1型糖尿病患者，完全脫離外源胰島素注射，血糖恢復(fù)至正常水平，實現(xiàn)了疾病的治愈。但肝臟門靜脈內(nèi)移植存在較高的出血和凝血風(fēng)險；更嚴重的是，胰島移植早期會發(fā)生即刻炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島細胞大量死亡。同時，移植后的胰島彌散分布于肝臟中，難以追蹤觀察，且不能被移除。這些安全性和有效性方面的問題使胰島移植迫切需要一種更理想的移植方案。

北京大學(xué)鄧宏魁研究組、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組合作，在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個全新的胰島移植策略，有效支持人多能干細胞分化的胰島細胞在體內(nèi)存活、功能成熟以及功能長期維持。相較于傳統(tǒng)的胰島移植策略，該方案創(chuàng)傷小、操作簡便、移植物易于長期追蹤觀察；更重要的是，多能干細胞分化的胰島細胞使用該方案移植到體內(nèi)，細胞功能顯著優(yōu)于臨床常用的移植方案。

開發(fā)細胞存活率高、安全性好、有利于人多能干細胞分化的胰島細胞功能成熟和長期維持的移植方案，是人多能干細胞分化的胰島臨床轉(zhuǎn)化迫切需要解決的科學(xué)問題。本研究中，研究者建立了一個全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相較于門靜脈內(nèi)移植，腹直肌前鞘下移植優(yōu)勢明顯。首先，手術(shù)方案安全、易行，在B超引導(dǎo)下即可完成移植，移植過程無出血和凝血風(fēng)險。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空間，通過影像學(xué)手段可以對移植物進行監(jiān)測和控制。

相較于其它腹腔外移植方案（皮下移植和肌肉內(nèi)移植），腹直肌鞘下移植能夠有效的支持人多能干細胞（hCiPSC）分化胰島細胞的早期細胞存活和長期功能維持。

研究者將hCiPSC-islets輸注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善。從移植后第6周開始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小時血糖下降至10mM以下。移植后12周，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均下降44%，到達健康猴水平；同時，外源胰島素輸注量下降43%。