在探尋TB的病原菌結(jié)核分枝桿菌（Mtb）的宿主免疫調(diào)控機(jī)制的過程中，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所劉翠華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)與Mtb胞內(nèi)存活密切相關(guān)的多個(gè)病原分泌性效應(yīng)蛋白共同靶向宿主的泛素連接酶TRIM27蛋白（Tripartite motif-containing 27），進(jìn)一步構(gòu)建Trim27基因敲除（Trim27-/-）小鼠后發(fā)現(xiàn)該小鼠出現(xiàn)自發(fā)性腸炎的表型，提示Mtb靶向的宿主蛋白TRIM27可能不僅在宿主抗感染免疫中發(fā)揮作用，而且參與調(diào)控機(jī)體的腸道炎癥免疫穩(wěn)態(tài)，同時(shí)，已有研究提示TRIM27在感染、炎癥和腫瘤等發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)控作用，但其生理功能和確切調(diào)控機(jī)制尚不清晰。 

該研究組與微生物所汪靜研究組、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院張令強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)合作，揭示了泛素連接酶TRIM27是機(jī)體腸道穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵調(diào)控因子?？蒲袌F(tuán)隊(duì)通過收集腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）和炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）兩種常見的腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)疾病患者的腸道組織微陣列數(shù)據(jù)，并對(duì)其進(jìn)行基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，TRIM27在兩類疾病患者中的基因表達(dá)水平均發(fā)生顯著變化，提示其是腸道穩(wěn)態(tài)維持的重要宿主遺傳因子。TRIM27在IBD患者的腸道組織中高表達(dá)，而在IBS患者尤其是腹瀉型IBS（diarrhea predominant IBS，IBS-D）患者中低表達(dá)，表明TRIM27可能在腸道穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮精準(zhǔn)的調(diào)控作用。進(jìn)一步，研究通過構(gòu)建Trim27全基因敲除（Trim27-/-）小鼠發(fā)現(xiàn)，缺失TRIM27的小鼠表現(xiàn)出內(nèi)臟超敏性增加、排便顆粒數(shù)增多、腸黏膜低度炎癥、腸道屏障受損及腸道菌群失調(diào)等IBS樣癥狀，且這些癥狀隨小鼠周齡增加而逐漸加劇。機(jī)制探索實(shí)驗(yàn)表明，TRIM27主要定位于小鼠腸道干細(xì)胞（intestinal stem cells，ISCs）中，以CC（coiled-coil）結(jié)構(gòu)域依賴而泛素鏈接酶活性非依賴方式競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合β-catenin的ARM（Armadillo）結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而抑制GSK-3β- CK1-Axin復(fù)合體介導(dǎo)的β-catenin的磷酸化修飾及其后的泛素化修飾和蛋白酶體降解，從而提升β-catenin蛋白穩(wěn)定性以促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化，最終促進(jìn)ISCs的自我更新。這一機(jī)制也在腸道干細(xì)胞特異性敲除Trim27（trim27[Lgr5]）的小鼠中得到驗(yàn)證。此外，Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活劑SKL2001和益生菌制劑處理trim27[Lgr5]小鼠可有效恢復(fù)ISCs的自我更新能力，進(jìn)而緩解trim27[Lgr5]小鼠的IBS樣癥狀（如圖）。 

本研究鑒定了IBS的關(guān)鍵遺傳保護(hù)因子TRIM27，并闡明了其作用機(jī)制。研究構(gòu)建的Trim27敲除小鼠模型可作為自發(fā)性IBS小鼠模型，可為后續(xù)IBS發(fā)病機(jī)制探索和防治手段開發(fā)提供重要工具。該成果揭示了腸道干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及其介導(dǎo)的腸道上皮屏障完整性在IBS中的調(diào)控作用及分子機(jī)制。該工作提出了靶向TRIM27/Wnt/β-catenin信號(hào)軸的IBS治療新策略，提示TRIM27是區(qū)分IBS和IBD兩種癥狀相似的慢性腸道炎癥性疾病的潛在生物標(biāo)識(shí)。 

相關(guān)研究成果以TRIM27 maintains gut homeostasis by promoting intestinal stem cell self-renewal為題，在線發(fā)表在Cellular & Molecular Immunology上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題基金項(xiàng)目、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)人才項(xiàng)目的支持。