急性腎損傷 (AKI)是一種具有高發(fā)病率和死亡率的潛在威脅生命的疾病，其特征是尿量減少，血清肌酐顯著上升，或兩者兼而有之。10%-15%的住院患者發(fā)生AKI，其發(fā)生率在重癥監(jiān)護(hù)病房患者中超過50%。AKI的主要臨床原因包括膿毒癥、腎毒性藥物、缺血再灌注損傷。約20%的AKI病例與接觸腎毒性藥物有關(guān)。

順鉑是一種治療各種腫瘤的有效化療藥物，如卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌和膀胱癌。然而，順鉑也因?qū)φＦ鞴俸徒M織，特別是腎臟的不良影響而臭名昭著，限制了其使用和療效。順鉑在腎臟的近端腎小管上皮細(xì)胞中大量積聚(大約是血液中的5倍)，引起炎癥、損傷和腎小管細(xì)胞死亡，這是決定AKI的關(guān)鍵因素。

圖片來源：https:///10.1038/s41392-022-01254-x

近日，來自四川大學(xué)的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了FFAR4通過AMPK/SirT3信號在細(xì)胞衰老中的最初作用，并確認(rèn)FFAR4是一個潛在的抗AKI藥物靶點(diǎn)。

 急性腎損傷(AKI)是一種嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率和死亡率。盡管在了解AKI的機(jī)制方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但目前還沒有有效的治療或預(yù)防方法。研究者先前發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族成員游離脂肪酸受體4(FFAR4)激動劑TUG891可以減輕AKI小鼠的腎功能障礙和腎小管損傷。然而，F(xiàn)FAR4在腎臟中的多功能作用還沒有得到很好的描述。

在本研究中，F(xiàn)FAR4在順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠腎小管上皮細(xì)胞(TECs)、盲腸結(jié)扎/穿孔小鼠腎小管上皮細(xì)胞(TECs)和腦缺血再灌注損傷小鼠腎小管上皮細(xì)胞(TECs)中的表達(dá)分別異常降低。系統(tǒng)性和條件性TEC特異性敲除FFAR4加重了腎功能和病理損害，而TUG-891激活FFAR4則減輕了順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠的疾病嚴(yán)重程度。 

值得注意的是，F(xiàn)FAR4作為一個關(guān)鍵的決定因素，首次被發(fā)現(xiàn)在急性腎損傷小鼠和腎小管上皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，表現(xiàn)為衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶(SA-β-GAL)活性、標(biāo)志蛋白P53、p21、層粘連蛋白B1、組蛋白H_2A.X、磷酸化Rb表達(dá)和分泌表型IL-6水平。

在機(jī)制上，F(xiàn)FAR4的藥理激活和過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了衰老相關(guān)的SirT3蛋白的減少，其中FFAR4通過Gq亞單位介導(dǎo)的CaMKKAMPKβ/AMPK信號調(diào)節(jié)SirT3的表達(dá)，從而發(fā)揮抗衰老作用。

FFAR4在AKI細(xì)胞衰老中的示意圖

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總之，本研究強(qiáng)調(diào)了FFAR4在順鉑誘導(dǎo)的AKI中通過AMPK/SirT3信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，這為FFAR4可能是治療AKI的一個有希望的靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Letian Yang et al. FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury. Signal Transduct Target Ther. 2022 Nov 30;7(1):384. doi: 10.1038/s41392-022-01254-x.