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引用本文：孫英賢，趙連友，陳曉平，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素受體阻滯藥聯(lián)合鈣通道阻滯劑單片復(fù)方制劑治療原發(fā)性高血壓中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華高血壓雜志,2022,30(7):610-619. 孫英賢，趙連友，陳曉平，李玉明，蔡軍，李?lèi)?，謝良地，馮穎青，王繼光，崔兆強(qiáng)，尹新華，余靜，田剛，李雪，姜一農(nóng)，徐新娟，牛曉琳，商黔惠，郭子宏，趙海鷹，馬建林，李勇，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)
doi:10.16439/j.issn.1673-7245.2022.07.003孫英賢，E-mail:sunyingxian12@126.com；陳曉平，E-mail:chenxp13@aliyun.com；趙連友，E-mail:zhaolyfmmu@126.com《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)高血壓患病率達(dá)2.45億，高血壓患病率總體仍呈上升趨勢(shì)[1]，18歲以上人群高血壓知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%[2]，我國(guó)高血壓防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻。起始聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓具有降壓效果好、安全性高等優(yōu)勢(shì)，是降壓治療的基本原則之一[3]。兩種或以上降壓藥組成的單片復(fù)方制劑（single-pill
combination，SPC）治療原發(fā)性高血壓具有使用方便、患者依從性高、用藥持續(xù)性好等特點(diǎn)[4]。2020年發(fā)表的國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（International Society of Hypertension，ISH）全球高血壓實(shí)踐指南（2020 ISH指南）指出，除了低風(fēng)險(xiǎn)的1級(jí)高血壓、高齡（年齡>80歲）或身體虛弱的患者，其他高血壓患者均推薦優(yōu)先使用聯(lián)合用藥治療，同時(shí)聯(lián)合治療時(shí)推薦優(yōu)先使用SPC[5]。2021年WHO成人高血壓用藥指南也指出，如果需要聯(lián)合用藥，優(yōu)先選擇SPC[6]。SPC具有多種聯(lián)合方式，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blocker，ARB）聯(lián)合鈣通道阻滯劑（calcium channel
blocker，CCB）具有協(xié)同降壓作用，可顯著提升血壓控制率[7]，是2020 ISH指南推薦的最優(yōu)聯(lián)合降壓方案[5]。然而，2017年發(fā)表的中國(guó)以患者為中心的心臟事件評(píng)估（China patient-centered evaluative assessment of cardiac events，China PEACE）調(diào)查結(jié)果顯示，ACEI/ARB聯(lián)合CCB（A+C）方案在中國(guó) 31個(gè)省份、170多萬(wàn)例原發(fā)性高血壓患者中的使用率僅為6.5%，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家（21%）[8-9]。SPC選用A+C在我國(guó)存在普及力度不夠、使用不及時(shí)、不合理等問(wèn)題，撰寫(xiě)本專(zhuān)家共識(shí)，對(duì)于推動(dòng)A+C SPC在我國(guó)高血壓治療中的合理應(yīng)用具有重要意義。此外，需要提出的是：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)曾于2016年發(fā)表了《鈣拮抗劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑單片復(fù)方制劑在高血壓治療中的應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議》，鑒于近年來(lái)SPC在治療高血壓方面有了更多的臨床研究證據(jù)的積累，故有必要在原版基礎(chǔ)上進(jìn)行補(bǔ)充和修改，作為其更新版應(yīng)用于臨床實(shí)踐。1.1 ACEI/ARB和CCB降壓的作用和機(jī)制（圖1） ACEI/ARB主要通過(guò)作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting
enzyme，ACE）以及ACE2兩條途徑發(fā)揮作用。在經(jīng)典的ACE-血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）-血管緊張素受體（主要為1型受體，angiotensin type 1 receptor，AT1R）途徑中，ACEI（或ARB）通過(guò)抑制具有活性的AngⅡ的生成（或阻滯AngⅡ與AT1R結(jié)合），使血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張[10]，并抑制腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺、抑制腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮[11]，從而擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、減少水鈉潴留，發(fā)揮降壓作用。此外，ACEI可以抑制擴(kuò)血管相關(guān)緩激肽的降解[12]。在ACE2途徑中，ACEI或ARB均能通過(guò)激活ACE2，將AngⅡ轉(zhuǎn)為血管緊張素（1-7）[angiotensin(1-7)，Ang（1-7）]，促進(jìn)腎動(dòng)脈血管舒張、血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases, eNOS）激活、利尿等[13]，從而發(fā)揮降壓作用。另一方面，CCB通過(guò)阻滯L型鈣通道，減少細(xì)胞外Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張動(dòng)脈，降低血壓[14]。
1.2 A+C降壓的互補(bǔ)作用和機(jī)制ACEI/ARB和CCB聯(lián)合時(shí)具有加強(qiáng)降壓效果、減少不良反應(yīng)的協(xié)同作用。ACEI（或ARB）與CCB聯(lián)合使用，可同時(shí)抑制細(xì)胞器內(nèi)儲(chǔ)存鈣釋放和細(xì)胞外鈣內(nèi)流，共同降低細(xì)胞漿內(nèi)鈣濃度，產(chǎn)生強(qiáng)烈的血管平滑肌舒張作用。此外，CCB反射性激活RAAS的作用能被ACEI/ARB抑制[15]，CCB的降壓效果得到進(jìn)一步增強(qiáng)。另外，ACEI/ARB可以通過(guò)擴(kuò)張外周靜脈血管緩解CCB引發(fā)的外周水腫[16]，ACEI所引發(fā)的血管性水腫、干咳等能被CCB部分緩解[17]。因此，A+C降壓作用機(jī)制具有互補(bǔ)性，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。2 A+C治療原發(fā)性高血壓的循證證據(jù)多項(xiàng)臨床研究表明，相比單藥治療，A+C能夠更加有效地控制血壓。聯(lián)合治療重度收縮期高血壓患者的療效評(píng)估：苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利復(fù)方膠囊收縮壓評(píng)價(jià)和療效比較（systolic evaluation of lotrel efficacy and comparative therapies，SELECT）研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照試驗(yàn)，納入年齡>55歲的2級(jí)單純收縮期高血壓患者443例，對(duì)貝那普利/氨氯地平SPC治療與貝那普利或氨氯地平單藥治療的降壓療效進(jìn)行對(duì)比。經(jīng)過(guò)8周治療后，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，貝那普利和氨氯地平聯(lián)合治療組的平均收縮壓下降21.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、平均舒張壓下降10.6 mm Hg，該降幅顯著大于貝那普利（-12.4/-5.7
mm Hg）或氨氯地平（-10.8/-5.7 mm Hg）單藥治療組[18]。奧美沙坦酯聯(lián)合苯磺酸氨氯地平控制高血壓（the combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in
controlling high blood pressure，COACH）研究是一項(xiàng)納入高血壓患者1 940例的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[19]，8周后的隨訪(fǎng)結(jié)果表明，奧美沙坦酯聯(lián)合氨氯地平治療比單藥或安慰劑治療有著更優(yōu)的血壓達(dá)標(biāo)率（聯(lián)合治療53.2%，奧美沙坦酯36.3%，苯磺酸氨氯地平32.5%，安慰劑8.8%）。此外，在一項(xiàng)納入高血壓患者1 017 例的隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果表明，相比單用氨氯地平，使用奧美沙坦酯聯(lián)合氨氯地平擁有更好的谷峰比值[20]。可見(jiàn)，與單藥相比，A+C聯(lián)合治療能夠更加有效地控制血壓。研究表明，A+C呈現(xiàn)出不劣于甚至優(yōu)于單藥的安全性。一項(xiàng)納入2級(jí)高血壓患者401例的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行試驗(yàn)中，貝那普利聯(lián)合氨氯地平（10 mg/2.5 mg）擁有更好的降壓達(dá)標(biāo)率，同時(shí)與安慰劑組、貝那普利（10 mg）組、氨氯地平（2.5 mg）組的總不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。COACH研究表明，不同劑量（10、20、40 mg）的奧美沙坦酯聯(lián)合5 mg氨氯地平后，三種聯(lián)合方式的用藥安全性與單用5 mg氨氯地平相比均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同劑量（10、20、40 mg）奧美沙坦酯聯(lián)合10 mg氨氯地平的各組中，患者外周水腫的發(fā)生率均低于10
mg氨氯地平單藥組[19]。同樣，Makani等[16]對(duì)25個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)患者17 206例的薈萃分析也表明，A+C可降低單用CCB治療所引發(fā)外周水腫的風(fēng)險(xiǎn)。因此，A+C聯(lián)合治療具有良好的安全性。2.3 A+C降低心腦血管事件的優(yōu)勢(shì)目前國(guó)際指南推薦的聯(lián)合降壓治療方案主要為A+C或ACEI/ARB聯(lián)合利尿劑（A+D）[5,22-23]，我國(guó)高血壓指南推薦中還包括β受體阻滯劑+CCB、二氫吡啶類(lèi)CCB+β受體阻滯劑[2]。目前的研究表明，相比其他聯(lián)合治療方案，A+C方案在減少遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率、高血壓相關(guān)的靶器官保護(hù)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。收縮期高血壓患者通過(guò)聯(lián)合治療避免心血管事件（avoiding cardiovascular events through combination therapy in
patients living with systolic hypertension，ACCOMPLISH）試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲大型多中心試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者11 506例，比較了貝那普利/氨氯地平（20/5 mg）SPC與貝那普利/氫氯噻嗪（20/12.5 mg）SPC聯(lián)合降壓的作用以及心血管事件的發(fā)生率。研究結(jié)果表明，貝那普利/氨氯地平組比貝那普利/氫氯噻嗪組降壓作用更強(qiáng)（131.6/73.3比132.5/74.4 mm Hg，降壓差值0.9/1.1 mm Hg，P<0.001）。同時(shí)，與貝那普利/氫氯噻嗪組相比，貝那普利/氨氯地平組的主要心血管事件（包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中）降低19.6%[24]。盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial，ASCOT）-降壓分支（blood pressure lowering arm，BPLA）是一項(xiàng)納入伴有3項(xiàng)其他心血管病危險(xiǎn)因素的高血壓患者19257例的隨機(jī)、多中心、對(duì)照、前瞻性臨床試驗(yàn)。治療5.5年后，結(jié)果表明，與阿替洛爾/芐氟噻嗪組相比，培哚普利/氨氯地平在降低血壓的同時(shí)，還可顯著降低全因死亡率（11%）、心血管病死亡率（24%）、主要心血管事件（16%）[25]。奧美沙坦聯(lián)合CCB隨機(jī)研究（olmesartan and
calcium antagonists randomized study，OSCAR）是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)研究，共納入年齡65~84歲患有2型糖尿病或心血管病的高血壓患者1 164例。患者在分組接受奧美沙坦（20 mg）聯(lián)合CCB（氨氯地平或阿折地平）和大劑量奧美沙坦（40 mg）治療3年后，奧美沙坦/CCB組降壓效果更明顯（132.6/72.6比135.0/74.3 mm Hg），在基線(xiàn)有心血管病的患者中，奧美沙坦40 mg組出現(xiàn)了更多的主要心血管事件（HR=1.63，P=0.03）[26]。一項(xiàng)納入8項(xiàng)研究共計(jì)高血壓患者20 451例的薈萃分析表明，盡管A+C方案和其他聯(lián)合療法（A+D，β受體阻滯劑+CCB）的降壓效果沒(méi)有明顯差異，但A+C方案減少了20%的主要心血管事件（包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中；RR=0.80，95%CI 0.70~0.91；P<0.001）[27]。此外，相比其他聯(lián)合治療，A+C治療呈現(xiàn)出了更好的靶器官保護(hù)作用。ACCOMPLISH試驗(yàn)的亞組分析中，相比貝那普利/氫氯噻嗪組，貝那普利/氨氯地平組高血壓合并慢性腎臟?。?/span>chronic kidney disease，CKD）患者的CKD進(jìn)展相關(guān)事件的發(fā)生率減少48%（HR=0.52，95%CI 0.41~0.65，P<0.001）[28]。奧美沙坦聯(lián)合（combinations of olmesartan，COLM）研究是一項(xiàng)多中心前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)。該研究中，老年（年齡65~85歲）高血壓患者5 141例被隨機(jī)分入奧美沙坦/氨氯地平（或阿折地平）及奧美沙坦/氯噻嗪（或氫氯噻嗪）組，隨訪(fǎng)3.3年，結(jié)果表明在年齡≥75歲的患者中，奧美沙坦+CCB組的腦卒中發(fā)生率有低于奧美沙坦+利尿劑組的趨勢(shì)（HR=0.63，95%CI 0.38~1.02，P=0.059）[29]。在日本奧美沙坦和CCB聯(lián)合治療與奧美沙坦和利尿劑隨機(jī)療效研究（the
Japan-combined treatment with olmesartan and a calcium channel blocker versus
olmesartan and diuretics randomized efficacy study，J-CORE）中，207例高血壓患者接受奧美沙坦單藥治療12周后再隨機(jī)分為奧美沙坦聯(lián)合阿折地平或氫氯噻嗪并繼續(xù)治療24周，結(jié)果表明，相比奧美沙坦/氫氯噻嗪，奧美沙坦/阿折地平能顯著降低主動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度，中心動(dòng)脈收縮壓以及主動(dòng)脈反射波增強(qiáng)指數(shù)[30]；一項(xiàng)納入168例未經(jīng)治療的高血壓患者的研究表明，相比A+D或β受體阻滯劑+CCB聯(lián)合，A+C在保護(hù)早期左心室舒張功能方面更優(yōu)[31]。由此可見(jiàn)，A+C除了能有效控制血壓以外，還能降低心血管事件發(fā)生、減少靶器官損害。2020 ISH指南指出，在使用聯(lián)合治療降壓時(shí)，除部分特殊情況（高齡、CCB不耐受等）外，聯(lián)合治療高血壓時(shí)首選使用A+C[5]。A+C降低心血管事件發(fā)生率的臨床對(duì)照研究見(jiàn)表1。
聯(lián)合降壓方案的復(fù)雜性和服藥數(shù)量與患者對(duì)治療的依從性呈負(fù)相關(guān)[32]。相比自由聯(lián)合，SPC可簡(jiǎn)化降壓治療方案，提高患者治療依從性和血壓達(dá)標(biāo)率[33]，起始用SPC治療較自由聯(lián)合顯著降低全因死亡率及因急性心肌梗死、心力衰竭或腦卒中住院風(fēng)險(xiǎn)[34]。近期一項(xiàng)多中心前瞻性研究納入決定用培哚普利/氨氯地平SPC治療高血壓的患者1 814例，隨訪(fǎng)觀(guān)察12周后結(jié)果表明，用培哚普利/氨氯地平SPC治療后患者的平均診室血壓從163.7/95.4降至133.6/80.3 mm Hg（P<0.001），在以前接受過(guò)治療的高血壓患者中，完全依從用藥的患者比例從研究前的20.6%增加到最終訪(fǎng)問(wèn)時(shí)的43.5%（P<0.01）[35]。China STATUSⅡ是我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、前瞻性觀(guān)察性研究，納入單藥治療未達(dá)標(biāo)高血壓患者11 422例，換用纈沙坦/氨氯地平（80/5 mg）SPC治療8周后的結(jié)果顯示，可使基線(xiàn)76.8%單藥治療不達(dá)標(biāo)的患者血壓降至<140/90 mm Hg[36]。纈沙坦/氨氯地平SPC降壓療效研究（effectiveness of amlodipine-valsartan single-pill combinations:
hierarchical modeling of blood pressure and total cardiovascular disease risk
outcomes，EXCELLENT study）納入既往治療未達(dá)標(biāo)高血壓患者3546例，入組后接受纈沙坦/氨氯地平80/5、160/5或160/10 mg治療，評(píng)估該SPC對(duì)高血壓患者總體心血管病風(fēng)險(xiǎn)的影響。隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，在纈沙坦/氨氯地平SPC 治療3個(gè)月后，處于高危和極高危的患者從基線(xiàn)的46.6%降到26.4%[37]。一項(xiàng)納入意大利高血壓患者6612例的研究發(fā)現(xiàn)，與自由聯(lián)合相比，患者用奧美沙坦酯/氨氯地平SPC經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、依從性更高，6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，SPC與自由聯(lián)合患者依從性分別為55.1%、15.9%（P<0.001）[38]。A+C SPC使用方便，可改善治療依從性、達(dá)標(biāo)率，是聯(lián)合降壓治療的新趨勢(shì)。部分A+C SPC與自由聯(lián)合治療高血壓的對(duì)比研究見(jiàn)表2[39-45]。
4.1 ACEI/CCB與ARB/CCB SPC的區(qū)別與選擇 ACEI/CCB與ARB/CCB SPC之間存在一定區(qū)別。目前ACEI/CCB降低遠(yuǎn)期心血管事件的證據(jù)相對(duì)ARB/CCB更加充分。在降壓方面，相比ACEI，ARB的效果更加明顯、持久，且依從性更好[46]。近期一項(xiàng)超300萬(wàn)人的真實(shí)世界研究表明，應(yīng)用ACEI或ARB治療的原發(fā)性高血壓患者，發(fā)生急性心肌梗死、心力衰竭、腦卒中或復(fù)合心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與ACEI相比，應(yīng)用ARB者發(fā)生血管水腫、咳嗽、胰腺炎和胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[47]。常見(jiàn)A+C SPC見(jiàn)表3。A+C SPC的選擇主要根據(jù)高血壓患者具體合并癥（見(jiàn)第5部分A+C SPC的使用推薦）以及藥物的禁忌證選擇。二氫吡啶類(lèi)CCB沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，選用A+C SPC時(shí)尤其需要注意ACEI/ARB的禁忌證。禁用人群包括：①對(duì)CCB或 ACEI過(guò)敏者；②服用CCB或 ACEI出現(xiàn)過(guò)不良反應(yīng)者，尤其是ACEI引起明顯的咳嗽或血管神經(jīng)性水腫者；③急性充血性心力衰竭；④高鉀血癥；⑤嚴(yán)重腎功能衰竭[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated
glomerular filtration rate，eGFR）<30 mL/(min·1.73 m2)]；⑥妊娠或哺乳期；⑦雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。慎用人群包括：①快速型心律失常；②心力衰竭；③患有嚴(yán)重下肢水腫。
4.2 A+C SPC的啟用時(shí)機(jī)推薦高于血壓控制目標(biāo)20/10 mm Hg的高?；颊呋騿嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)的高血壓患者[2]啟用A+C SPC。強(qiáng)化降壓的優(yōu)勢(shì)已得到收縮壓干預(yù)試驗(yàn)（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）[48]和我國(guó)老年高血壓患者的血壓干預(yù)策略（strategy of blood pressure intervention in the elderly hypertensive
patients，STEP）[49]兩項(xiàng)大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的支持，在患者能夠耐受的前提下，推薦血壓<130/80 mm Hg作為多數(shù)高血壓患者[例如無(wú)合并癥或合并有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、慢性心力衰竭、腦卒中史、CKD、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等]的控制目標(biāo)，具體血壓控制目標(biāo)可參考2020 ISH指南[5]，本文不再贅述。在A+C SPC治療血壓控制仍不理想時(shí)，推薦加用第三種降壓藥，不推薦ACEI與ARB同時(shí)使用。
（1）A+C方案能夠明顯降低心血管事件發(fā)生率。對(duì)于無(wú)合并癥的血壓超過(guò)目標(biāo)值20/10 mm Hg以上的高血壓患者或單藥治療未達(dá)標(biāo)的高血壓患者，推薦首選A+C SPC治療[2,22-23]。（2）除外低風(fēng)險(xiǎn)的1級(jí)高血壓、年齡>80歲及虛弱患者，其余血壓>140/90 mm
Hg的患者也可考慮進(jìn)行低劑量A+C SPC治療[5]。高血壓是CKD發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，CKD患者常合并難治性高血壓、隱蔽性高血壓和夜間血壓升高[50]。ACEI/ARB具有減少蛋白尿、改善CKD患者腎臟相關(guān)預(yù)后的作用，是高血壓合并CKD患者[eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）除外]的首選用藥，高血壓合并CKD的成年患者在可耐受情況下，應(yīng)將收縮壓控制在<120
mm Hg[51]。在高血壓合并CKD的聯(lián)合降壓治療中，通常選擇A+C或A+D。在腎功能的改善作用上，ACCOMPLISH試驗(yàn)的腎臟結(jié)局分析表明，貝那普利/氨氯地平組CKD進(jìn)展相關(guān)事件的發(fā)生率低于貝那普利/氫氯噻嗪組[28]。氨氯地平治療高血壓合并糖尿病患者蛋白尿研究（gauging albuminuria reduction with lotrel in diabetic patients with
hypertension，GUARD）[52]同樣證實(shí)貝那普利/氨氯地平組eGFR改變小于貝那普利/氫氯噻嗪組。此外，A+C SPC在降低血肌酐，維持eGFR、肌酐清除率的作用上優(yōu)于A+D[53]。因此，對(duì)于高血壓合并CKD患者，在需要聯(lián)合治療時(shí)推薦優(yōu)先用A+C SPC治療[eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）除外]，同時(shí)建議高血壓合并CKD成年患者可耐受的情況下，將收縮壓控制在<120 mm Hg。薈萃分析顯示，在ACEI/ARB治療基礎(chǔ)上加用CCB可降低高血壓伴有左心室肥厚患者的左心室質(zhì)量指數(shù)且該效果獨(dú)立于降壓作用[54]。研究表明，貝那普利/氨氯地平SPC治療52周后能顯著降低左心室質(zhì)量指數(shù)（平均降低10.16 g/m2），且優(yōu)于貝那普利/氫氯噻嗪（平均降低6.74 g/m2）[55]。此外，ACEI/ARB和CCB在緩解左心室肥厚進(jìn)展的方面優(yōu)于β受體阻滯劑[23]。薈萃分析表明，使用ACEI/ARB或CCB類(lèi)藥物可以逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，并且效果要強(qiáng)于β受體阻滯劑或利尿劑[56]。因此，對(duì)于高血壓合并左心室肥厚患者，在進(jìn)行聯(lián)合降壓時(shí)推薦優(yōu)先使用A+C SPC。ACEI/ARB對(duì)于急/慢性冠狀動(dòng)脈綜合征具有改善冠心病預(yù)后的作用，是冠心病二級(jí)預(yù)防治療的基礎(chǔ)藥物[57-58]。日本心臟研究所-坎地沙坦在冠狀動(dòng)脈疾病中的評(píng)價(jià)隨機(jī)試驗(yàn)（Heart Institute of Japan-candesartan randomized trial for evaluation
in coronary artery disease，HIJ-CREATE）的亞組分析表明，氨氯地平/坎地沙坦聯(lián)合治療高血壓合并冠心病患者時(shí)可以顯著降低主要心血管事件[59]。然而CCB作為抗缺血藥物，僅在慢性冠狀動(dòng)脈綜合征合并高血壓患者出現(xiàn)心絞痛癥時(shí)，與β受體阻滯劑同為一線(xiàn)用藥[58]。因此，此類(lèi)患者伴有心絞痛時(shí)，A+C方案可作為優(yōu)先選擇的方案之一。此外，當(dāng)該類(lèi)患者使用了ACEI/ARB+β受體阻滯劑之后血壓控制仍不理想，或存在β受體阻滯劑使用禁忌證時(shí)，可優(yōu)先考慮加用長(zhǎng)效CCB。ACEI/ARB、利尿劑、β受體阻滯劑或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑均為心力衰竭治療的基礎(chǔ)用藥[60]，CCB類(lèi)藥物不推薦優(yōu)先用于高血壓合并心力衰竭患者的治療，尤其是非二氫吡啶類(lèi)CCB存在心臟負(fù)性作用，禁用于心力衰竭患者。對(duì)于高血壓合并心力衰竭患者，若在使用ACEI/ARB、利尿劑、β受體阻滯劑、SGLT2抑制劑后，血壓仍未達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)合使用二氫吡啶類(lèi)CCB（推薦氨氯地平、非洛地平，不推薦硝苯地平）控制血壓，或推薦使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB治療。高血壓是心房顫動(dòng)發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[61]，單用ACEI/ARB治療高血壓時(shí)，患者新發(fā)心房顫動(dòng)的概率與單用CCB無(wú)明顯差異，但低于利尿劑或β受體阻滯劑[62]，A+C方案可作高血壓合并心房顫動(dòng)患者血壓控制的優(yōu)先選擇方案之一。然而二氫吡啶類(lèi)CCB的節(jié)律控制效果較差（弱于β受體阻滯劑），在涉及到節(jié)律控制時(shí)則需根據(jù)具體情況加用其他藥物。對(duì)于合并腦卒中病史的高血壓患者，以血壓達(dá)標(biāo)為治療的主要目的，常用的幾類(lèi)聯(lián)合降壓方案均可選擇。以二氫吡啶類(lèi)CCB為基礎(chǔ)的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[63-64]，并且A+C方案預(yù)防腦卒中效果優(yōu)于A+D[65]。在COLM試驗(yàn)?zāi)挲g≥75歲的患者中，奧美沙坦/CCB組的腦卒中發(fā)生率低于奧美沙坦/利尿劑組[29]。因此，對(duì)于高血壓伴腦卒中患者，A+C方案可作為優(yōu)先選擇的方案之一。ACEI/ARB可有效減少糖尿病腎病的蛋白尿、緩解糖尿病血管病變[2]，并減少高血壓合并糖尿病的心血管事件發(fā)生[66]。目前，A+C或A+D是高血壓合并糖尿病患者的常用方案。ACCOMPLISH試驗(yàn)的糖尿病患者亞組分析中，培哚普利/氨氯地平組主要心血管事件發(fā)生率低于培哚普利/氫氯噻嗪組[24]。薈萃分析表明，糖尿病患者降壓治療用ACEI/ARB具有良好的腎臟保護(hù)作用，而在ACEI基礎(chǔ)上聯(lián)合降壓，ACEI+CCB是所有聯(lián)合方案中降低患者死亡率的最佳療法[67]。2016年，有研究對(duì)比評(píng)估奧美沙坦/氨氯地平與培哚普利/氨氯地平在降低高血壓伴2型糖尿病患者中心收縮壓方面的有效性和耐受性，24周隨訪(fǎng)結(jié)果表明，奧美沙坦/氨氯地平降壓作用更好[（-13.7±1.1）比（-10.2±1.1）mm Hg][68]。在治療高血壓合并糖尿病時(shí)，推薦優(yōu)先A+C方案。具備腹型肥胖、血壓增高、血脂異常、高血糖中的三項(xiàng)或以上即可診斷為代謝綜合征。對(duì)于高血壓合并代謝綜合征患者，治療原則為早期干預(yù)，綜合達(dá)標(biāo)，以減少心血管病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防心、腦、腎等靶器官損害[2]。A+C SPC具有預(yù)防心血管病風(fēng)險(xiǎn)及靶器官損害的作用，因此，推薦高血壓合并代謝綜合征患者優(yōu)先使用A+C SPC。5.2.9 高血壓合并外周動(dòng)脈疾?。?/span>periperal
arterial disease，PAD）約半數(shù)PAD患者存在高血壓，合并高血壓的PAD患者的心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[69-70]。ACEI/ARB和CCB在降低血壓的同時(shí)也能改善病變血管的內(nèi)皮功能[71-72]，因此推薦高血壓合并PAD患者優(yōu)先使用A+C SPC。老年高血壓患者的血壓特點(diǎn)表現(xiàn)為收縮壓增高，脈壓增大，血壓波動(dòng)大且血壓晝夜節(jié)律異常的發(fā)生率高。A+C方案能改善大動(dòng)脈血管的彈性功能，減小脈壓及血壓變異性[73]，有益于老年高血壓治療。此外，在單獨(dú)使用CCB時(shí)，相比增加劑量，使用A+C方案能顯著降低伴有心血管病的老年高血壓患者的致死或非致死性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。除了A+C方案外，A+D也被推薦用于治療老年高血壓。但在COLM試驗(yàn)中[29]，奧美沙坦/CCB組患者的嚴(yán)重不良事件（8.2%，211/2568）少于奧美沙坦/利尿劑組(9.8%，253/2573；P=0.046)。因此，推薦老年高血壓患者優(yōu)先使用A+C SPC。A+C方案具有降壓療效好、不良反應(yīng)少、改善預(yù)后、保護(hù)靶器官等多種優(yōu)勢(shì)，SPC可提高用藥依從性及血壓達(dá)標(biāo)率。在2020 ISH指南推薦的降壓方案中，A+C SPC的適用性最廣，結(jié)合目前強(qiáng)化降壓的證據(jù)，A+C
SPC可以作為血壓>150/100 mm Hg，或高于目標(biāo)血壓 20/10 mm Hg患者的起始或維持治療。A+C SPC推薦優(yōu)先在下列高血壓人群中使用：CKD、糖尿病、左心室肥厚、心房顫動(dòng)、腦卒中、老年及肥胖等。目前，正在全世界范圍內(nèi)流行的新型冠狀病毒主要通過(guò)ACE2受體感染宿主細(xì)胞[74-75]，新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）患者是否能夠使用ACEI或ARB一度受到爭(zhēng)議。2020年歐洲高血壓學(xué)會(huì)、ISH、歐洲心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)均發(fā)表申明，新冠肺炎患者應(yīng)繼續(xù)遵循ACEI/ARB的應(yīng)用原則。A+C治療高血壓的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)見(jiàn)表4。
總之，隨著聯(lián)合降壓、強(qiáng)化降壓、SPC的優(yōu)勢(shì)日益體現(xiàn)，A+C組合的SPC的合理運(yùn)用必將為提高我國(guó)血壓的控制率、達(dá)標(biāo)率做出重要的貢獻(xiàn)。專(zhuān)家委員會(huì)主席：孫英賢，趙連友執(zhí)筆專(zhuān)家：陳曉平，劉凱，馬駿專(zhuān)家委員會(huì)委員（按姓氏拼音字母順序排列）：卜培莉，蔡軍，陳曉平，崔兆強(qiáng)，馮穎青，郭藝芳，郭子宏，韓清華，黃晶，黃愷，姜一農(nóng)，孔祥清，李萍，李勇，李玉明，李雪，劉敏，劉蔚，龍明智，盧成志，牛曉琳，米杰，馬建林，牟建軍，宋雷，孫英賢，孫剛，商黔惠，陶軍，田剛，田野，汪道文，王鴻懿，王繼光，王勝煌，王娟，謝良地，徐新娟，楊德業(yè)，余靜，張國(guó)剛，張彥周，趙興勝，趙連友，趙海鷹
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