肝纖維化是一種慢性肝損傷的創(chuàng)面修復(fù)反應(yīng)，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在肝臟過度沉積。持續(xù)性肝纖維化可發(fā)展為肝硬變和肝細(xì)胞癌，導(dǎo)致門脈高壓等一系列并發(fā)癥。然而，肝纖維化的確切機(jī)制仍不清楚。人們普遍認(rèn)為，細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積是肝纖維化發(fā)展的關(guān)鍵。

在這個(gè)過程中，駐留的肝星狀細(xì)胞(HSCs)被持續(xù)激活并轉(zhuǎn)化為纖維化形成的肌成纖維細(xì)胞，肌纖維母細(xì)胞迅速增殖并導(dǎo)致纖維化。HSCs的持續(xù)激活是肝纖維化發(fā)生的前提。然而，目前還沒有有效的治療方法來干預(yù)活化的HSCs來逆轉(zhuǎn)肝纖維化。因此，迫切需要開發(fā)新的抗纖維化策略。

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近日，來自中國藥科大學(xué)的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發(fā)表了題為“The flavonoid GL-V9 alleviates liver fibrosis by triggering senescence by regulating the transcription factor GATA4 in activated hepatic stellate cells”的文章，該研究揭示了GL-V9在體內(nèi)和體外均通過穩(wěn)定GA TA4，從而促進(jìn)HSCs的衰老，避免其活化，最終抑制肝纖維化，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗纖維化作用。

肝纖維化是慢性肝損傷進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的重要危險(xiǎn)因素。臨床上，治療肝纖維化的藥物嚴(yán)重缺乏。已有研究證實(shí)GL-V9是一種新的人工合成的黃酮衍生物，具有抗炎活性，但其是否具有抗肝纖維化作用尚不清楚。本研究旨在探討GL-V9的抗纖維化作用及其可能機(jī)制。

研究者采用膽管結(jié)扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)攻毒法評(píng)估GL-V9在體內(nèi)的抗纖維化作用。小鼠原代肝星狀細(xì)胞(pHSCs)和人HSC系LX2也可作為體外肝纖維化模型。采用衰老相關(guān)β -半乳糖苷酶染色、real-time PCR、western blotting、免疫熒光和共免疫沉淀法分析細(xì)胞功能和分子機(jī)制。

GL-V9可減輕體內(nèi)肝組織病理損傷，減少膠原沉積，減少纖維化基因的表達(dá)。在體外，GL-V9可促進(jìn)HSCs的衰老，抑制纖維化基因的表達(dá)。機(jī)制研究表明，GL-V9通過上調(diào)GA-TA4的表達(dá)誘導(dǎo)HSCs衰老。進(jìn)一步的研究證實(shí)，GL-V9通過促進(jìn)p62的自噬降解來穩(wěn)定GA TA4。

GL-V9減輕CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷和肝纖維化

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綜上所述，本研究結(jié)果表明GL-V9改善了BDL和CCl4模型小鼠的肝損傷和纖維化。其機(jī)制在于GL-V9通過增加GATA4的穩(wěn)定性來促進(jìn)HSCs衰老，最終抑制HSCs的激活和肝纖維化。雖然已經(jīng)開發(fā)了幾類用于治療肝纖維化的藥物，但目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法。

這些結(jié)果表明，GL-V9在肝纖維化模型中發(fā)揮了治療作用，從而支持該植物化學(xué)物質(zhì)作為一種新的候選藥物在不久的將來治療肝纖維化。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Jiawei Zhao et al. The flavonoid GL-V9 alleviates liver fibrosis by triggering senescence by regulating the transcription factor GATA4 in activated hepatic stellate cells. Br J Pharmacol. 2022 Dec 1. doi: 10.1111/bph.15997.