BRCA1和BRCA2是導(dǎo)致遺傳性乳腺癌和卵巢癌的主要基因，5-7%的乳腺癌和10-15%的卵巢癌的發(fā)生與這兩個(gè)基因有關(guān)。此外這兩個(gè)基因還與胰腺癌、前列腺癌、漿液性子宮內(nèi)膜癌、胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

奧拉帕利等PARP靶向藥物是針對(duì)攜帶BRCA基因突變患者的藥物，極大地改善了患者的生存期。然而，研究者發(fā)現(xiàn)一個(gè)問(wèn)題，同樣是攜帶BRCA基因突變的患者使用這個(gè)藥物，療效差異卻很大。

下文中這篇最新的研究得出結(jié)論，如果基因突變發(fā)生在BRCA基因的結(jié)構(gòu)域，那么患者使用奧拉帕利等靶向藥的療效可能會(huì)更好。

BRCA1和BRCA2是兩個(gè)抑制癌癥發(fā)生的基因，在基因修復(fù)方面有重要作用。如果這兩個(gè)基因存在突變，攜帶者就很容易患腫瘤。美國(guó)著名演員安吉麗娜·朱莉因?yàn)閿y帶BRCA1基因突變，為降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行了乳腺和卵巢的切除。

研究者用PARP抑制劑對(duì)攜帶這兩個(gè)基因突變的腫瘤患者進(jìn)行治療，相應(yīng)的機(jī)理如下：

圖1.PARP抑制劑靶向藥物的作用機(jī)制

如果患者存在體細(xì)胞或胚細(xì)胞的BRCA基因突變，那么同源重組修復(fù)基因通路上就存在缺陷。如果通過(guò)靶向藥物將另外一條通路阻斷，那么腫瘤細(xì)胞就死翹翹了。

但同樣是BRCA突變的卵巢癌患者，在使用同樣的靶向藥物時(shí)，有些效果好，有些很快就耐藥了，主要的原因是BRCA基因的突變位置決定的。

在三期PAOLA-1研究中，對(duì)于新確診的高級(jí)別卵巢癌患者，在使用維持治療時(shí)使用貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕利，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間可以獲得顯著延長(zhǎng)，但是幾乎一半的卵巢癌患者會(huì)在五年之內(nèi)復(fù)發(fā)。為了研究不同患者使用PARP藥物的療效差異，研究者開(kāi)展了下面這項(xiàng)研究。

圖2.BRCA基因突變的位點(diǎn)分布情況。DBD，DNA結(jié)合域。

如上圖2所示，盡管都是卵巢癌患者，但是她們的BRCA基因突變不同。這些卵巢癌患者使用鉑類(lèi)化療聯(lián)合貝伐單抗治療產(chǎn)生應(yīng)答，腫瘤病灶縮?。?。后面使用貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕利治療，具體用藥情況如下：

1. 貝伐單抗每三周用藥一次，用藥劑量是每公斤體重15毫克，持續(xù)用藥15個(gè)月。

2. 奧拉帕利每個(gè)月用藥兩次，每次300毫克，持續(xù)用藥24個(gè)月。

在806名卵巢癌患者里，根據(jù)BRCA1或BRCA2基因的突變位置，研究者分析了她們使用奧拉帕利藥物的療效。結(jié)果顯示，不同的BRCA基因突變位點(diǎn)或類(lèi)型，患者使用靶向藥物的療效存在很大差距。

如下圖所示，中位隨訪(fǎng)25.5個(gè)月后，如果患者BRCA基因突變的類(lèi)型是移碼突變，無(wú)義突變，或者大片段重排，比起貝伐單抗聯(lián)合安慰劑，患者能從貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療獲益更多。

圖3. BRCA基因突變類(lèi)型不同的患者，使用PARP靶向藥物療效不同

除了突變的類(lèi)型，突變的位置也很重要。如圖4所示，如果患者的BRCA基因的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域發(fā)生了突變，那么使用奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗獲益最高，89%的患者兩年病情無(wú)復(fù)發(fā)。如果用貝伐單抗聯(lián)合安慰劑治療，則只有15%的患者兩年病情無(wú)復(fù)發(fā)。

圖4. BRCA基因突變位置不同的患者使用PARP靶向藥物療效不同。DBD，DNA結(jié)合域。

因此，奧拉帕利靶向藥物的療效，取決于BRCA基因突變的位置，如果突變的位置是在DNA結(jié)合區(qū)域，則藥物的治療效果就好很多。

卵巢癌和乳腺癌患者為了尋找靶向藥物的治療機(jī)會(huì)，多數(shù)會(huì)進(jìn)行基因檢測(cè)，但卻對(duì)基因檢測(cè)報(bào)告不解其意。一份準(zhǔn)確的BRCA基因檢測(cè)報(bào)告，不僅要分析BRCA基因的突變情況，還要分析出BRCA基因的突變位點(diǎn)，比如是不是在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，以及具體的突變類(lèi)型。知道這些準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果，才能更精確地用藥。

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參考文獻(xiàn)：

S.I. Labidi-Galy et al, Association of location of BRCA1 and BRCA2 mutations with benefit from olaparib and bevacizumab maintenance in high-grade ovarian cancer: Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial subgroup exploratory analysis, Annals of Oncology (2022).