CAR-T細(xì)胞療法是腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)前最熱門的療法之一，相比于傳統(tǒng)的治療方式，其對腫瘤尤其是血液瘤的治療效果無疑是振奮人心的。在這其中，多項臨床研究顯示靶向B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白CD19的CAR-T細(xì)胞療法，在治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤方面具有很好的效果，尤其在治療急性B淋巴細(xì)胞白血病的臨床前及Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中均顯示出了良好的抗腫瘤作用。

非霍奇金淋巴瘤是一大類B細(xì)胞惡性腫瘤，約占所有腫瘤的4%，復(fù)發(fā)或難治性患者的預(yù)后較差。B細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)的常見因素是腫瘤細(xì)胞表面抗原CD19的下調(diào)和CD19-細(xì)胞的增加，靶向CD19和其他B細(xì)胞抗原就成為一種較優(yōu)的治療選擇，以降低抗原免疫逃逸介導(dǎo)的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險[1]。

Caribou Biosciences公司旗下的CB-010就是一款抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法，其為該公司同種異體CAR-T細(xì)胞治療平臺的主要候選產(chǎn)品，目前正在ANTLER階段對復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者進(jìn)行評估試驗。對于CB-010，研究人員使用Cas9 CRISPR chRDNA技術(shù)將CD19特異性CAR插入TRAC 基因并敲除PD-1以增強(qiáng)抗腫瘤活性的持久性。

圖1 CB-010 CAR-T療法（圖源：Caribou Biosciences）

今年5月，該公司在歐洲血液學(xué)協(xié)會上公布了該款細(xì)胞療法在治療r/r B-NHL患者的ANTLER研究Ⅰ期初步結(jié)果，6名患者接受了CB-010治療，5名患者完成了28天的劑量限制毒性評估期，5名患者獲得響應(yīng)，4名患者達(dá)到完全緩解，2名患者達(dá)到部分緩解，表明其總體緩解率達(dá)到100%，完全緩解率達(dá)到80%。同時，4名達(dá)到完全緩解的患者至少持續(xù)了3個月的完全緩解狀態(tài)。

值得注意的是，這款CAR-T細(xì)胞療法開創(chuàng)了多個第一，CB-010是臨床上第一個具有PD-1敲除的同種異體CAR-T細(xì)胞療法，這是CB-010首次在r/r-B-NHL患者中進(jìn)行的人體試驗，CB-010是第一個實現(xiàn)100%總緩解率的同種異體CAR-T細(xì)胞療法。

11月29日，Caribou Biosciences宣布FDA授予其CAR-T細(xì)胞療法CB-010再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL），同時還授予其快速通道（Fast Track）資格，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。

圖2 公司公告（圖源：Caribou Biosciences）

對此，Caribou總裁Rachel Haurwitz博士表示：“CB-010的RMAT和Fast Track指定是對現(xiàn)成細(xì)胞療法治療侵襲性B-NHL的顯著未滿足患者需求的重要認(rèn)可，通過使用精確的CRISPR chRDNA基因組編輯技術(shù)進(jìn)行基因組編輯，CB-010的設(shè)計采用了PD-1敲除策略，可通過限制CAR-T細(xì)胞過早耗竭來提高抗腫瘤活性的持久性。在我們的ANTLER 1期試驗中，6名接受劑量水平1的CB-010治療的患者中有3名在6個月時保持持久的完全反應(yīng)。CB-010已經(jīng)證明了作為一種現(xiàn)成的細(xì)胞療法的早期潛力，可以與自體細(xì)胞療法進(jìn)行有意義的競爭?！?/p>

正如該公司在歐洲血液學(xué)協(xié)會上介紹的，在接受CB-010治療后，6名患者中有3名維持了6個月的完全緩解狀態(tài)，也就是說這3名患者保持了半年的無癌狀態(tài)，迄今為止，甚至有患者維持無癌狀態(tài)長達(dá)15個月，具有突破性的治療意義。

圖3 有患者實現(xiàn)保持完全緩解狀態(tài)長達(dá)15個月（圖源：Caribou Biosciences）

安全性方面，在接受CB-010治療后，6名患者中有3名患者出現(xiàn)3級或4級不良事件，包括中性粒細(xì)胞減少癥（50%）、血小板減少癥（33%）、貧血（17%）以及低丙種球蛋白血癥（17%）。一名患者出現(xiàn)了1級細(xì)胞因子釋放綜合征（17%）和3級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（17%），被鑒定為劑量限制性毒性，接受了治療后，該名患者在39小時內(nèi)恢復(fù)。該研究表明CB-010在劑量水平為1的r/r B-NHL患者中初步顯示出安全性。

圖4 不良反應(yīng)事件匯總（圖源：[2]）

截至目前的臨床試驗顯示了CB-010基于劑量水平1（40×106個CAR-T細(xì)胞）的有效性和安全性數(shù)據(jù)，基于劑量水平2（80×106個CAR-T細(xì)胞）的臨床試驗正在招募患者，預(yù)計到年底會有更多數(shù)據(jù)。

除了正處于臨床前以及臨床階段的CD19 CAR-T產(chǎn)品，目前全球一共有6款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，從臨床研究的角度來看CD19 CAR-T細(xì)胞療法療效優(yōu)異，但其劣勢也很明顯，包括安全性不足、價格貴、自體CAR-T制備時間較長。

表1 目前批準(zhǔn)上市的CD19 CAR-T產(chǎn)品

資料來源：[4]丨制表：生物探索團(tuán)隊編輯團(tuán)隊

在安全性方面，CD19 CAR-T產(chǎn)品的使用可能會導(dǎo)致多種副作用出現(xiàn)，比如神經(jīng)毒性、腫瘤溶解綜合征、細(xì)胞因子釋放綜合征、脫靶效應(yīng)；在價格方面，Kymriah定價高達(dá)47.5萬美元，Yescarta定價達(dá)37.3萬美元，不僅削弱了藥物可及性也使得其商業(yè)化之路不順利；制備時間較長使得有些患者在等待治療的過程中離世。

為了提高CD19 CAR-T產(chǎn)品的抗腫瘤效應(yīng)，研究人員提出了多種策略，比如“Armoured”CAR-T、雙靶點或多靶點CAR-T/Nb CAR-T、聯(lián)用免疫檢查點阻斷劑。期待隨著科研技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的各項劣勢可以有所彌補，使得CAR-T產(chǎn)品可以惠及更多腫瘤患者。