“同人不同命”這句話，在癌癥治療中往往會應驗，比如同患一種癌癥，有的患者“幸運”地能接受靶向、免疫等精準治療，而另一些患者卻就是無法被惠及，著實令人扼腕。

當然大家現(xiàn)在也都知道，同一種癌癥還應該被不斷細分，才能準確地指導臨床診療。就拿再熟悉不過的非小細胞肺癌（NSCLC）來說，按組織學類型劃分的腺癌和鱗癌，治療的套路就完全不同：

肺腺癌患者檢出EGFR、ALK兩大經(jīng)典驅動基因突變，以及各種罕見突變的比例很高，所以很有機會用上靶向藥；而鱗癌就沒有這么多可靶向的位點了，加上腫瘤惡性程度偏高，即使現(xiàn)在有了PD-1/L1抑制劑，患者的預后也不算理想。

那么面對棘手的肺鱗癌，治療的破局之道是什么呢？哪些創(chuàng)新思路和診療策略值得期待？近期在《癌細胞》上，紐約大學醫(yī)學院的專家團隊就共同撰文，對這一問題進行了精彩剖析，一起來看[1]！

肺鱗癌的病因和生物學起源

肺鱗癌與肺腺癌在生物學行為上的相似之處，相比身體其它部位的鱗狀細胞癌要更多一些，而且不同人種患者的基因組學分析結果也較為相似，這可能說明相似的環(huán)境因素，在不同地區(qū)都參與了肺鱗癌的發(fā)生發(fā)展。目前已知的肺鱗癌相關危險因素主要有：吸煙、飲酒、HPV/EBV等病毒感染。

而在基因組學層面，肺鱗癌中的常見突變可以分為以下幾組：1）鱗狀細胞分化通路表達，如NOTCH、SOX2、TP63；2）細胞周期調節(jié)因子缺失，如TP53、RB1、CDKN2A、MYC；3）RAS和PI3K促癌信號通路的基因表達上調；4）表觀遺傳調節(jié)基因異常，如KMT2D、NSD1、KDM6A。

至于肺鱗癌的細胞起源，既往假說一直認為是基底樣干細胞（BSCs）在吸煙影響下出現(xiàn)DNA斷裂，此后非同源重組連接（NHEJ）途徑的修復導致突變負荷增加、進而發(fā)生細胞癌變；但近年來研究顯示，2型肺泡細胞（AT2）和棒狀細胞也可在轉錄因子SOX2過表達時發(fā)生癌變，它們可能是周圍型肺鱗癌的起源。

肺鱗癌靶向治療的過去

肺鱗癌的突變數(shù)其實高于許多癌癥（基因突變負荷8.1/Mb，泛癌種均值為1.8/Mb），但文章開頭也說了，肺鱗癌目前可用的治療靶點仍然屈指可數(shù)，尤其是針對受體酪氨酸激酶（RTKs）治療的探索，在關鍵臨床研究中一次次失敗。

從下面這張圖也能看出，肺鱗癌的靶向治療相比腺癌真叫一個寒酸，治療整體的客觀緩解率更是只有7%[2]。接下來就以兩個已經(jīng)“撞過南墻”的RTK靶點為例，簡單總結一下經(jīng)驗和教訓好了。

肺腺癌（左）與鱗癌（右）的靶向治療對比

EGFR

腺癌中大名鼎鼎的EGFR突變，到了鱗癌中被檢出時，卻往往都不是經(jīng)典的敏感突變，這就使得酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥的療效很不理想，患者的無進展生存期（PFS）明顯不及腺癌人群，只有阿法替尼獲批用于鱗癌治療，這可能提示對EGFR等治療靶點的篩選需要繼續(xù)細化，才能找到可獲益的患者。

FGFR

成纖維細胞生長因子受體（FGFR）擴增在肺鱗癌中的發(fā)生率約為20%，也被明確與患者不良預后有關，但靶向FGFR-1的TKI尼達尼布沒能闖過III期研究。后續(xù)的基礎研究顯示，FGFR擴增可能并不會促癌，靶向它才會無功而返。

靶向信號轉導通路

同樣是靶向單個位點，肺鱗癌中EGFR、FGFR的靶向治療失敗，跟隔壁肺腺癌的成果不斷，對比實在有點鮮明，這可能反映出在肺鱗癌中，單一基因突變較難成為“驅動基因”，多個信號通路相互交織才是常態(tài)。那么針對信號轉導通路，比如經(jīng)典的RAS-RAF-MEK通路、PI3K-AKT通路進行阻斷，是否會有用呢？

答案目前還是否定的。拿KRAS突變來說，雖然它的靶向治療近幾年開始加速發(fā)展，但在鱗癌中1-6%的突變頻率，就讓進一步探索相當不易；而MEK抑制劑已在III期研究中失利，PI3K抑制劑們甚至沒能交出足以開展III期研究的療效數(shù)據(jù)，而且這些信號通路容易“牽一發(fā)而動全身”，治療毒性也是不容忽視的問題。

此外，還有臨床研究探索了靶向細胞周期相關位點，也就是CDK4/6抑制劑在肺鱗癌中的治療價值，但6%的緩解率確實不值得繼續(xù)推進臨床研究，不過細胞周期相關蛋白的異常，在肺鱗癌中還是很多見的，理清上下游通路也許會有收獲。

肺鱗癌靶向治療的現(xiàn)在

新時代的靶向治療已經(jīng)不再局限于基因組，從表觀遺傳學、代謝組學的角度入手，同樣有希望找到好的靶點。

表觀遺傳治療

肺鱗癌整體的DNA甲基化水平較低，但特定位點的高甲基化會沉默抑癌基因，同時表觀遺傳異常也會增加腫瘤的異質性和可塑性，下圖中列出了肺鱗癌表觀遺傳相關的潛在治療靶點。

肺鱗癌表觀遺傳相關的治療靶點

被綜述作者們重點列出的靶點，主要是轉錄因子SOX2的染色質調節(jié)因子LSD1和EZH2，其中抑制LSD1能減少致癌潛力、促進細胞分化，而EZH2的升高與鱗狀轉化、鱗癌發(fā)生發(fā)展相關，針對這兩個靶點的抑制劑目前均已進入臨床試驗；此外其它表觀遺傳的調節(jié)因子，如KMT2D、NSD3也可能成為治療靶點，表觀遺傳治療甚至有可能針對經(jīng)靶向治療后，由腺癌轉化而成的鱗癌患者。

靶向“代謝弱點”

肺鱗癌存在人葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）高表達、高度依賴糖酵解等特征，但直接精準靶向葡萄糖代謝的難度很大，因此可以考慮將肺鱗癌患者進一步細分，針對不同患者腫瘤的“代謝弱點”展開治療。

綜述作者們以KEAP1-NRF2通路突變人群為例進行了說明，該通路對氧化應激響應有調控作用，肺鱗癌中較多見的是編碼轉錄因子NRF2的NFE2L2基因發(fā)生功能獲得性突變，而NRF2信號通路的持續(xù)激活則會介導代謝重編程，使癌細胞消耗的谷氨酰胺增多，導致三羧酸循環(huán)中出現(xiàn)可以針對的“代謝瓶頸”。

KEAP1-NRF2通路可被靶向的原因

不過由于肺鱗癌較強的異質性，不同患者腫瘤中的代謝狀況不盡相同，很難靠一招就實現(xiàn)通吃，所以靶向代謝弱點的治療，可能需要配合其它手段共同使用，例如近期有研究顯示，谷氨酰胺酶抑制劑還可能同時影響CD8⁺細胞毒性T細胞的抗腫瘤活性[3]，所以可能要靠PD-1抑制劑來彌補這方面的影響。

肺鱗癌靶向治療的未來

尋找預測療效的生物標志物

可靠的生物標志物對精準治療極為重要，但肺鱗癌異質性強的特點，決定了未來需要對患者進行更精細的分類，綜述作者認為可對全部患者在治療前進行二代測序（NGS），從而預測腫瘤生物學行為和療效，提供臨床研究入組信息，并嘗試開發(fā)指導治療的多基因評分系統(tǒng)，以及提出有臨床意義的肺鱗癌亞型分類。

需要生物標志物的不僅有靶向治療，還有免疫治療，現(xiàn)有的PD-1/L1抑制劑們用于鱗癌時仍然表現(xiàn)一般，PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）作為標志物也還不夠理想，后續(xù)可考慮尋找腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性組分相關的標志物。

開展個體化的聯(lián)合治療

在許多單藥治療的臨床研究撞得頭破血流之后，新型治療手段應該聯(lián)手向肺鱗癌出擊，尤其是基于PD-1/L1抑制劑的聯(lián)合治療方案，但這就需要充分破解肺鱗癌的免疫抑制性微環(huán)境，尤其是大量存在、抑制免疫細胞活性的腫瘤相關中性粒細胞（TANs），以及髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs）。

另外還有蛋白組學研究指出，肺鱗癌整體可以分為兩種免疫亞型，即炎癥型和氧化還原型，前者的基因突變較少，但存在大量髓系細胞浸潤；后者則存在NRF2的持續(xù)激活，導致免疫浸潤較差和明顯的代謝重編程，但兩種亞型的PD-L1表達并沒有明顯差異，這可能解釋了PD-L1表達水平指導免疫治療的可靠性欠佳[4]。

而靶向治療部分提到的多個位點，例如PI3K擴增、KEAP1-NRF2通路激活以及表觀遺傳改變，可能也都會影響免疫狀態(tài)和免疫治療的效果，因此免疫+新型靶向治療方案將會是接下來臨床探索的主流。

結語

雖然肺鱗癌的靶向治療探索至今仍然成果寥寥，但各種新技術、新理念，尤其是從表觀遺傳和代謝組學角度開展的探索，不僅有望打破靶向治療僵局、助力現(xiàn)有的免疫治療，還可能為其它部位鱗狀細胞癌的精準治療帶來深遠的影響，這就需要未來科學家們和臨床工作者多多努力了。

參考文獻：

[1]Lau S C M, Pan Y, Velcheti V, et al. Squamous cell lung cancer: Current landscape and future therapeutic options[J]. Cancer Cell, 2022.

[2]Redman M W, Papadimitrakopoulou V A, Minichiello K, et al. Biomarker-driven therapies for previously treated squamous non-small-cell lung cancer (Lung-MAP SWOG S1400): a biomarker-driven master protocol[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(12): 1589-1601.

[3]Best S A, Gubser P M, Sethumadhavan S, et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer[J]. Cell metabolism, 2022, 34(6): 874-887.

[4]Stewart P A, Welsh E A, Slebos R J C, et al. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer[J]. Nature communications, 2019, 10: 3578.