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近年來，受益于靶向治療，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療和預(yù)后有了極大改善，這也主要依托組織測(cè)序的廣泛應(yīng)用，但在真實(shí)世界中，由于各種原因無法進(jìn)行組織測(cè)序的患者很多[1-3]，于是，更易于獲取樣本并進(jìn)行檢測(cè)的血液循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）“順勢(shì)上位”。

不過，年輕的ctDNA也還存在一些不確定性，比如，經(jīng)ctDNA匹配到的靶向治療與組織測(cè)序匹配到的緩解率相近，但研究主要在小型隊(duì)列中進(jìn)行，且沒有足夠的隨訪時(shí)間來確定其能否轉(zhuǎn)化為同樣的總生存期獲益，還有，ctDNA可以反映腫瘤侵襲性和疾病負(fù)擔(dān)，但它預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值是否是獨(dú)立于腫瘤體積或其他臨床因素存在的呢？解決了這些問題，ctDNA才能“更上一層樓”。

今天，《自然·醫(yī)學(xué)》雜志刊登了一項(xiàng)研究結(jié)果[4]，紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心（MSKCC）的研究人員在一項(xiàng)大型前瞻性NSCLC國際隊(duì)列中，驗(yàn)證了ctDNA陽性結(jié)果與更低的總生存率（OS）有關(guān)（HR=2.05，p＜0.001），且獨(dú)立于臨床病理特征和腫瘤代謝體積，接受ctDNA測(cè)序后匹配的靶向治療的患者相比未接受的，OS更高（HR=0.63，p＜0.001）。

研究人員在1/4的患者中發(fā)現(xiàn)了組織測(cè)序未檢測(cè)到的ctDNA基因組變異，它們表征了一些驅(qū)動(dòng)耐藥性的基因變異，包括RICTOR和PIK3CA變異。

這項(xiàng)研究表明，ctDNA不僅可以指導(dǎo)治療決策，它本身也具有預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。

這項(xiàng)研究共納入了1127例IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者，要么在入組前沒有已知的驅(qū)動(dòng)突變，要么在靶向治療后疾病進(jìn)展。

所有患者都接受了ctDNA測(cè)序，血樣在入組第一天獲取，患者可自行選擇在之后再次提供血樣，不過大部分（89%）患者只提供了一次血樣。所有在MSKCC登記的患者都進(jìn)行了組織測(cè)序。患者可根據(jù)個(gè)人意愿接受額外的血漿循環(huán)游離DNA（cfDNA）測(cè)序。

與組織相比，ctDNA測(cè)序的失敗率更低，周轉(zhuǎn)時(shí)間更短。1219次組織測(cè)序中有164次（13%）因材料不足或測(cè)序失敗而失敗，而1919次血漿測(cè)序（ctDNA或cfDNA）中只有37次（2%），有2例患者血漿和組織測(cè)序均未成功。從樣本采集到得到測(cè)序報(bào)告，組織測(cè)序花費(fèi)了33天，而血漿測(cè)序僅為11天。

64%（722/1127）的患者至少有一種ctDNA變異，有ctDNA變異的患者OS較低（HR=2.05，p＜0.001），這一結(jié)果可以推廣到MSKCC和悉尼隊(duì)列的初治和經(jīng)治患者中，并且ctDNA變異數(shù)量越多，OS越低。一些患者只有影響不明的變異，但他們和沒有變異的相比，OS也更低，這表明，即使沒有致病性變異，ctDNA陽性結(jié)果也預(yù)示著更差的預(yù)后。

有ctDNA變異（藍(lán)）和無變異的患者的OS

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與ctDNA無關(guān)，在接受靶向治療、免疫治療或化療的患者中，ctDNA均是更差預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，ctDNA的預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于治療模式和腫瘤基因組學(xué)。

除這兩者外，多個(gè)多變量分析還證實(shí)了，ctDNA具有獨(dú)立于腫瘤代謝體積等多種因素的獨(dú)立預(yù)后價(jià)值。

在得到測(cè)序結(jié)果后，共有418例（37%）患者接受了靶向治療，其中255例（23%）經(jīng)ctDNA匹配，163例（14%）經(jīng)組織測(cè)序匹配。所有接受靶向治療的患者中，可檢測(cè)到ctDNA的OS較低，經(jīng)ctDNA匹配到靶向治療的患者相比未接受靶向治療的，OS提高（HR=0.63，p＜0.001），而未檢測(cè)到ctDNA的，是否接受靶向治療不影響OS。

這表明，在ctDNA陽性的患者中，靶向治療具有更大的相對(duì)獲益。

429例在ctDNA測(cè)序后30天內(nèi)接受組織測(cè)序的患者中，109例（25%）只在ctDNA測(cè)序中檢測(cè)到突變或拷貝數(shù)變化，其中有3例為EGFR T790M突變，患者因此轉(zhuǎn)換治療，其他可靶向突變還包括1例KRAS G12C突變、1例BRAF V600E突變和1例RET融合，但沒有轉(zhuǎn)換治療。

這種僅具有ctDNA檢測(cè)到的變異的患者，相比具有同時(shí)能夠被ctDNA和組織測(cè)序檢測(cè)到的變異的患者，OS降低，無論是突變還是拷貝數(shù)變化，結(jié)果都是一致的。這表明，僅ctDNA能檢測(cè)到的變異也是較為常見的，并且同樣具有預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。

僅ctDNA檢測(cè)到變異的患者（紫）與ctDNA和組織測(cè)序均檢測(cè)到變異的患者（藍(lán)）的OS

研究人員發(fā)現(xiàn)的僅ctDNA檢測(cè)到的變異其實(shí)也是組織中的常見變異，這些變異中，繼發(fā)性耐藥基因的比例很高，尤其是RICTOR、NTRK1、MET和ERBB2擴(kuò)增和PIK3CA突變。

僅ctDNA和組織變異中，致病性變異的基因水平的分布

這些繼發(fā)性耐藥基因變異通常與更糟糕的預(yù)后有關(guān)，但分析結(jié)果顯示，檢測(cè)到有ALK、RET和EGFR變異的患者有較高的OS，有STK11變異的患者有較低的OS，而RICTOR、NTRK1、MET和ERBB2和PIK3CA變異與較低的OS沒有關(guān)聯(lián)。這表明，ctDNA-組織測(cè)序結(jié)果的差異是一個(gè)關(guān)鍵預(yù)后因素，而不是基因組變異。

總的來看，這項(xiàng)研究表明，ctDNA一方面可以指導(dǎo)NSCLC患者的靶向治療用藥，改善患者預(yù)后，另一方面還可以作為一個(gè)獨(dú)立的OS預(yù)測(cè)因素，它是腫瘤微轉(zhuǎn)移或腫瘤侵襲性增加的標(biāo)志，在評(píng)估系統(tǒng)性治療后的疾病負(fù)擔(dān)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可與放射性檢查結(jié)果結(jié)合。

當(dāng)然，這些結(jié)果也給研究人員提出了新的問題，比如，為什么ctDNA陰性的患者OS更高？是因?yàn)樗麄兊哪[瘤增殖緩慢嗎？是否與影響藥物攝取的腫瘤微環(huán)境特定特征有關(guān)？我們能否通過藥物將ctDNA陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?？這些問題需要基于ctDNA動(dòng)力學(xué)，分別從腫瘤和患者入手，來闡明其中的臨床和生物學(xué)機(jī)制[5]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bruno D S, Hess L M, Li X, et al. Racial disparities in biomarker testing and clinical trial enrollment in non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2021.

[2] Robert N J, Nwokeji E D, Espirito J L, et al. Biomarker tissue journey among patients (pts) with untreated metastatic non-small cell lung cancer (metastatic NSCLC) in the US Oncology Network community practices[J]. J Clin Oncol, 2021, 39.

[3] Zugazagoitia J, Ramos I, Trigo J M, et al. Clinical utility of plasma-based digital next-generation sequencing in patients with advance-stage lung adenocarcinomas with insufficient tumor samples for tissue genotyping[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(2): 290-296.

[4] https://www./articles/s41591-022-02047-z

[5] https://www./articles/s41591-022-02068-8

本文作者丨應(yīng)雨妍