2022年11月07日訊 /生物谷BIOON/ --Rhythm Pharmaceuticals是一家專注于開發(fā)和商業(yè)化治療罕見肥胖遺傳性疾病的生物制藥公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Imcivree（setmelanotide）突破性療法認定（BTD）：用于治療下丘腦性肥胖（hypothalamic obesity）。Imcivree是一種黑皮質素-4受體（MC4R）激動劑，這是一種首創(chuàng)（first-in-class）的精準藥物，旨在直接解決MC4R通路受損所致肥胖癥的根本原因。

BTD是FDA于2012年創(chuàng)建的一個新藥評審通道，旨在加快開發(fā)及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病、并且有初步臨床證據表明與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，在審查時有資格進行滾動審查和潛在優(yōu)先審查，以保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。

下丘腦性肥胖是一種罕見的后天性極端肥胖癥，發(fā)生在大腦下丘腦區(qū)域受損后，包括MC4R通路，該通路負責控制饑餓和體重調節(jié)等生理功能。該病最常見于顱咽管瘤、星形細胞瘤或其他罕見腦腫瘤的生長或手術切除。腫瘤切除后的前6至12個月，患者體重快速增加，能量消耗減少，饑餓感增加，最終發(fā)展為嚴重肥胖。Rhythm公司估計，美國約有5000-10000名獲得性下丘腦性肥胖患者，每年約有500例新病例。

FDA授予setmelanotide BTD，基于一項2期16周臨床研究的結果。該研究的陽性中期結果于2022年7月公布，初步數據顯示：接受setmelanotide治療16周時，所有11名可評估患者BMI下降＞5%，BMI平均下降17.2%。

Rhythm總裁兼首席執(zhí)行官David Meeker表示：“突破性療法認定標志著我們在努力盡快推進setmelanotide治療下丘腦性肥胖方面邁出了有意義的一步，這反映了我們2期研究中期數據的強度，以及對一種新療法的重大醫(yī)療需求，這種新療法有潛力改變對這種罕見的后天性肥胖癥患者的護理。我們期待著在2023年初啟動一項3期臨床試驗，評估setmelanotide在治療下丘腦性肥胖方面的作用?！?/p>

setmelanotide作用機制（點擊圖片，查看大圖）

黑皮質素-4受體（MC4R）是機體獨立調節(jié)能量消耗和食欲的關鍵生物學通路的一部分。功能性MC4R通路能夠平衡機體的能量攝入和能量消耗，幫助保持穩(wěn)定的體重。在病理或疾病狀態(tài)下，參與MC4R通路功能的基因的變異可導致MC4R通路激活受損，這可能導致極度饑餓（食欲過盛）和早發(fā)性嚴重肥胖，這是罕見肥胖遺傳病的特征。

Imcivree的活性藥物成分為setmelanotide，這是一款首創(chuàng)、寡肽類MC4R激動劑，通過模擬天然激動劑MSH（黑素細胞刺激激素），來激活MC4R通路。目前，setmelanotide正被開發(fā)作為一種靶向療法，恢復受損MC4R通路的功能，重新建立患者的能量消耗和食欲控制，減少饑餓感、降低體重。

在美國和歐盟，Imcivree分別于2020年11月、2021年7月獲得批準，用于年齡≥6歲的罕見肥胖癥兒童和成人患者的長期體重管理，具體為：經基因檢測證實是由前阿片黑素細胞皮質激素（POMC）、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）缺陷引起的肥胖癥。在美國和歐盟，setmelanotide均被授予了治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的孤兒藥資格（ODD），同時分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

值得一提的是，Imcivree是第一個被批準用于治療這些罕見遺傳性肥胖癥的藥物。在3期臨床試驗中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖癥患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖癥患者中，分別有80%和45.5%在接受Imcivree治療一年后體重減輕超過10%。

POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥是由POMC、PCSK1或LEPR基因變化引起的一類極為罕見的疾病，這些基因變化損害MC4R通路，而MC4R通路是下丘腦中調節(jié)饑餓、能量消耗和體重的通路。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥患者，從很小的時候就開始與極度的、永不滿足的饑餓作斗爭，導致早發(fā)的、嚴重的肥胖。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Rhythm Pharmaceuticals Announces Setmelanotide Granted Breakthrough Therapy Designation for Hypothalamic Obesity by the U.S. FDA