TP53（p53）是最重要的腫瘤抑制因子，對(duì)于維持細(xì)胞基因組完整性至關(guān)重要。為應(yīng)對(duì) DNA 損傷，p53 蛋白被激活并作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控大量的蛋白質(zhì)編碼基因、微小RNA（miRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）等的表達(dá)。前期研究發(fā)現(xiàn)了p53調(diào)控的LTR逆轉(zhuǎn)座子衍生的lncRNA（LTR-lncRNA）促進(jìn)DNA同源重組修復(fù)的新功能。

有趣的是，最近的研究發(fā)現(xiàn)一些lncRNA可以進(jìn)一步編碼多肽（微肽）在重要的生理與病理過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控功能。然而，p53調(diào)控的lncRNA是否可以編碼多肽及作為多肽發(fā)揮重要的生物學(xué)功能仍有待闡明。

近日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院楊建華教授/屈良鵠教授課題組在 Genome Biology 期刊發(fā)表了題為：TP53-inducible putative long noncoding RNAs encode functional polypeptides that suppress cell proliferation 的研究論文。

該研究利用多組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)一批長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）編碼的多肽是p53信號(hào)通路中的新成員，并揭示這些多肽在p53信號(hào)通路的功能與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建DNA損傷修復(fù)細(xì)胞模型并結(jié)合核糖體圖譜測(cè)序技術(shù)（Ribo-seq）、RNA-seq、CRISPR/Cas9技術(shù)及RNA組學(xué)分析技術(shù)（圖1），在人類(lèi)細(xì)胞中系統(tǒng)地鑒定到了300多個(gè)受p53調(diào)控的lncRNA和200多個(gè)具有編碼潛能的lncRNA。

圖1：聯(lián)合多組學(xué)技術(shù)鑒定p53調(diào)控且具有編碼潛能的lncRNA

該研究隨機(jī)挑選一批lncRNA進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證實(shí)了15個(gè)受p53調(diào)控的lncRNA編碼的多肽。此外，通過(guò)利用多種質(zhì)譜技術(shù)（shotgun MS、PRM MS和MRM MS）和抗體制備等技術(shù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)多肽在人類(lèi)細(xì)胞是內(nèi)源性表達(dá)的。

進(jìn)一步的功能缺失及獲得實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受p53調(diào)控的TP53LC02和TP53LC04多肽能夠抑制多種癌細(xì)胞的增殖，且發(fā)揮作用的是多肽分子而非lncRNA分子。該研究還通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明TP53LC04多肽可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期去參與p53介導(dǎo)的腫瘤抑制。該研究揭示了lncRNA編碼的多肽在p53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中充當(dāng)?shù)娜陆巧▓D2），拓展了人們對(duì)p53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)，并將為癌癥有效治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

圖2：p53調(diào)控的lncRNA編碼多肽在癌細(xì)胞增殖中的功能

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊建華教授、屈良鵠教授、李斌特聘副研究員及暨南大學(xué)何慶瑜教授為論文共同通訊作者，許文麗博士、劉暢博士生、鄧兵博士和林鵬輝碩士為論文并列第一作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。