探討腸道菌群在急性胰腺炎發(fā)生和治療中的作用。腸道菌群是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，與各種系統(tǒng)疾病有關(guān)。急性胰腺炎是臨床上常見的急危重癥之一，其發(fā)生的致病因素多種多樣，如酒精、感染、梗阻和腸道微生態(tài)因素等。腸道菌群失調(diào)可能在急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用并影響預(yù)后，包括腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂和細(xì)菌易位。還可影響宿主代謝，增加有毒代謝物的產(chǎn)生，影響急性胰腺炎的治療。益生菌是活的微生物，足量使用時(shí)能給宿主帶來(lái)健康益處，能有效刺激機(jī)體正常菌群的生長(zhǎng)繁殖，抑制病原菌的過度生長(zhǎng)，益生菌對(duì)腸道屏障有保護(hù)作用。

腸道菌群與急性胰腺炎

腸道菌群

人體腸道內(nèi)棲息著500多種細(xì)菌，數(shù)量高達(dá)100萬(wàn)億，重約1271克。人體內(nèi)常見的腸道細(xì)菌主要由9門組成，其中0.1%為以腸桿菌為主的兼性厭氧菌，99.9%為以芽孢桿菌和雙歧桿菌為主的專性厭氧菌。人體腸道內(nèi)有1500多種細(xì)菌，由50多個(gè)綱組成，其中以厚壁菌門最多，擬桿菌門次之；其他常見物種包括變形菌門和放線菌門、梭桿菌門和疣微菌門。腸道菌群具有動(dòng)態(tài)、數(shù)量多、種類多、復(fù)雜性高等特點(diǎn)。腸道菌群包括有益菌、中間菌或條件致病菌和有害菌。三者之間的相互依賴和對(duì)抗，維持平衡穩(wěn)定的腸道環(huán)境是臨床治療的重點(diǎn)。腸道菌群具有以下生理功能：（I）它通過充當(dāng)宿主的屏障來(lái)提供保護(hù)作用。具體而言，菌落新生后，可防止有害病原菌在腸道內(nèi)定殖，預(yù)防和防御外來(lái)感染；（二）促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，助消化，促進(jìn)人體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收；（三）腸道細(xì)菌可產(chǎn)生酶，如β-葡萄糖醛酸酶、硫酸酯酶等，有助于內(nèi)源性蛋白質(zhì)的代謝，可被宿主間接或直接利用；(IV) 特定的細(xì)菌，如雙歧桿菌和乳酸桿菌，可以清除自由基，起到抗衰老的作用；(V) 某些腸道菌群，例如厭氧棒狀桿菌，可以激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞。人體腸道屏障系統(tǒng)包括腸道菌群、腸黏膜免疫系統(tǒng)和腸黏膜上皮細(xì)胞。腸道菌群的穩(wěn)定性取決于腸道屏障功能的存在。在腸道屏障功能完好的情況下，通?？梢宰柚鼓c道細(xì)菌向腸外遷移；然而，屏障功能的損害會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌從腸道遷移到腸道的其他部位，甚至遷移到腸道外。

急性胰腺炎

根據(jù)患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度，急性胰腺炎可分為以水腫為主要表現(xiàn)的輕度急性胰腺炎和以出血性壞死為主要表現(xiàn)的重癥急性胰腺炎(SAP)。SAP 是一種常見的外科急癥，起病快、進(jìn)展快、嚴(yán)重程度高，通常表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)和胰腺壞死。隨著各種治療方案和監(jiān)測(cè)措施的完善，急性胰腺炎的治療取得了進(jìn)展；然而，SAP 的死亡率仍為 10-30%。AP的常見原因有：（一）酒精，大量飲酒會(huì)導(dǎo)致胰管壓力突然升高，促使胰酶大量分泌，導(dǎo)致胰酶進(jìn)入間質(zhì)胰腺炎，引起急性胰腺炎。（二）感染，各種細(xì)菌、病毒通過血液或淋巴液進(jìn)入胰腺組織，可引起急性胰腺炎。（三）梗阻，下膽管梗阻可導(dǎo)致膽管內(nèi)壓力升高，使膽汁回流到胰管，導(dǎo)致胰泡破裂，引起胰腺炎。（四）腸道微生態(tài)因素，腸道是人體最大的免疫器官，一旦其微生物的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，因此SAP 患者死亡的主要原因是感染引起的全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能衰竭或多器官功能障礙綜合征（MODS），最明顯的是繼發(fā)于繼發(fā)性胰腺壞死伴感染。

腸道菌群與急性胰腺炎的關(guān)系

急性胰腺炎病程中的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腸道菌群紊亂、細(xì)菌易位和腸道屏障功能受損，它們被認(rèn)為在胰腺壞死和胰周感染等 AP 并發(fā)癥的發(fā)展中起重要作用 。腸道菌群參與腸道屏障的構(gòu)建。在急性胰腺炎中，腸道菌群和腸道屏障相互影響，參與疾病進(jìn)展。本綜述總結(jié)AP發(fā)生、發(fā)展和治療過程中腸道菌群的變化，揭示腸道功能障礙在AP發(fā)生過程中的作用機(jī)制，總結(jié)益生菌的治療作用，最終為AP的治療提供可能的策略。

討論

腸道菌群對(duì)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的影響

多項(xiàng)研究表明，腸道菌群在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。例如，李等人利用核糖核酸相關(guān)分子技術(shù)檢測(cè)急性胰腺炎患者外周血，發(fā)現(xiàn)68.9%的急性胰腺炎患者外周血可檢測(cè)到腸道細(xì)菌脫氧核糖核酸表達(dá)，細(xì)菌檢出率與患者病情的嚴(yán)重程度成正比。研究 表明，在外周血中可檢測(cè)到的腸道致病菌主要包括大腸桿菌、腸球菌、腸桿菌、不動(dòng)桿菌、福氏志賀菌和凝結(jié)芽孢桿菌。大腸埃希菌、腸球菌和腸桿菌科是急性胰腺炎引起的繼發(fā)性腸道感染的主要病原菌。譚等人發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎患者白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平與腸道中腸桿菌、腸球菌的含量呈正相關(guān)，與腸道中的腸球菌含量呈負(fù)相關(guān)。與雙歧桿菌的含量相關(guān)，表明在急性胰腺炎的發(fā)展過程中，胃腸道的生態(tài)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致 SIRS 的嚴(yán)重程度增加?？窭热藱z查了 SAP 患者腸道菌群的分類，發(fā)現(xiàn)比例失衡，表現(xiàn)為以大腸桿菌為主的腸道需氧菌比例增加，而雙歧桿菌等厭氧菌的生長(zhǎng)受到抑制，這些細(xì)菌數(shù)量有所減少。有人提出腸道有益菌群可誘導(dǎo)潘氏細(xì)胞分泌細(xì)菌素，增強(qiáng)非特異性和特異性免疫球蛋白 A 的分泌 ，提高腸道免疫功能，保護(hù)腸黏膜屏障。正常的腸黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障組成。機(jī)械屏障是最重要的腸黏膜屏障，由完整的腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)相互緊密連接而成。研究表明，腸道微生物群可以通過影響腸上皮細(xì)胞再生、腸道通透性、腸道抗菌肽釋放和腸粘膜層來(lái)調(diào)節(jié)腸粘膜屏障功能。發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎合并腸道細(xì)菌感染患者內(nèi)毒素水平升高，腹內(nèi)高壓和腹腔室綜合征的發(fā)生率較高，導(dǎo)致多器官功能障礙。在嚴(yán)重的情況下，這種情況可能會(huì)危及生命，如果不及時(shí)治療可能會(huì)導(dǎo)致死亡。此外，SAP治療中常用的禁食、胃腸減壓等治療措施，以及因血容量減少引起的微循環(huán)障礙，可導(dǎo)致腸道缺血、缺氧，腸道動(dòng)力減弱，影響正常排除有害物質(zhì)。物質(zhì)和致病菌群，進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。治療過程中同時(shí)采用大量補(bǔ)液策略會(huì)導(dǎo)致腸道再灌注，導(dǎo)致腸壁細(xì)胞功能障礙、腸道通透性增加、腸道屏障功能降低、腸道微生態(tài)平衡被破壞。這會(huì)導(dǎo)致 SAP 患者腸道生態(tài)失調(diào)和易位、內(nèi)毒素釋放增加和炎癥反應(yīng)增加。長(zhǎng)期禁食和胃腸減壓治療也會(huì)導(dǎo)致腸黏膜上皮營(yíng)養(yǎng)缺乏，包括能量補(bǔ)充和谷氨酰胺缺乏，導(dǎo)致腸黏膜上皮萎縮甚至凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜上皮變薄。腸絨毛，進(jìn)一步增加腸黏膜通透性，使腸黏膜屏障更容易受到腸道菌群遷移的影響，加劇 SAP 患者的炎癥反應(yīng)和感染。同樣，在禁食或全腸外營(yíng)養(yǎng)的患者中，胃酸、膽汁、溶菌酶等化學(xué)消化物的減少，不僅會(huì)導(dǎo)致腸道化學(xué)屏障的破壞，還會(huì)削弱化學(xué)殺菌作用，因此促進(jìn)病原菌的優(yōu)勢(shì)繁殖。在胰腺炎的治療過程中，常使用廣譜抗生素來(lái)控制感染，導(dǎo)致腸道正常菌群受到抑制。由于缺乏正常菌群的抑制作用，腸道內(nèi)的真菌和耐藥病原菌更容易繁殖。菌群種類和比例的失衡，擾亂了腸道的環(huán)境微生態(tài)平衡。此外，腸道內(nèi)的細(xì)菌更容易通過膽管或胰管逆行感染腹膜腔，甚至通過腸道屏障系統(tǒng)逆行感染腸外。因此，維持腸道屏障的穩(wěn)定性和功能也是 SAP 治療的重要環(huán)節(jié)。

腸道菌群對(duì)急性胰腺炎治療的影響

SAP 患者經(jīng)常預(yù)防性使用抗生素，以抑制有害腸道細(xì)菌的過度生長(zhǎng)，控制腸道菌群失衡，并防止繼發(fā)性 SAP 感染引起的并發(fā)癥。然而，近年來(lái)，多項(xiàng)臨床研究和薈萃分析表明，預(yù)防性使用抗生素并不能降低感染風(fēng)險(xiǎn)。相反，也有研究表明，長(zhǎng)期使用抗生素導(dǎo)致耐藥菌和真菌感染。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，益生菌可有效治療多種胃腸道疾病。這些研究聲稱，應(yīng)用益生菌可以糾正腸道微生態(tài)失衡，維持腸道屏障功能，從而減少內(nèi)源性感染，達(dá)到治療胃腸道疾病的目的。然而，關(guān)于使用益生菌治療急性胰腺炎仍存在一些爭(zhēng)議。

益生菌及其作用機(jī)制

世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為能夠?yàn)樗拗鲙?lái)健康益處的活微生物。大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持益生菌的健康益處。目前臨床上常用的益生菌有雙歧桿菌、乳酸菌、鏈球菌、大腸桿菌、乳酸乳球菌和部分腸球菌；唯一的非致病性布拉氏酵母是使用的酵母。在臨床上，這些不同類型的益生菌被廣泛用于治療腸易激綜合征、炎癥性腸病、急性感染性腹瀉和其他胃腸系統(tǒng)疾病的患者；然而，它們?cè)诩毙砸认傺字委熤械膽?yīng)用還比較少見?？股厥俏覀冇脕?lái)抑制細(xì)菌、病毒和寄生蟲的藥物。但抗生素會(huì)抑制致病細(xì)菌和有益菌群。而抗生素作為藥物進(jìn)入人體后，具有治療作用，也會(huì)引起很多不良反應(yīng)。最明顯的是細(xì)菌耐藥性的增加。而益生菌的攝入，則不需要考慮耐藥問題，基本沒有副作用。已發(fā)現(xiàn)益生菌可以抑制有害腸道菌群的過度生長(zhǎng)，同時(shí)還可以修復(fù)保護(hù)性腸道屏障并刺激抗炎因子的產(chǎn)生，可用于治療疾病。關(guān)于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的主要機(jī)制，研究表明：（一）益生菌與有害菌群有競(jìng)爭(zhēng)作用，抑制病原菌的生長(zhǎng)。此外，益生菌產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)可以抑制或殺死病原菌，從而調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡。益生菌代謝產(chǎn)生的有機(jī)酸可以降低患者腸道的氫勢(shì)，削弱病原菌的活力，減少毒素的釋放。（二）益生菌刺激腸黏膜分泌粘蛋白，抑制病原菌與腸上皮的結(jié)合，減少它們通過腸壁進(jìn)入外周器官的通道；（三）益生菌促進(jìn)谷胱甘肽的生物合成，改善腸黏膜屏障功能障礙，降低氧化應(yīng)激，降低回腸黏膜通透性和細(xì)胞凋亡水平，從而抑制腸道細(xì)菌遷移；(四) 益生菌多種方式影響免疫細(xì)胞的功能（例如，通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生）。

益生菌在急性胰腺炎動(dòng)物模型中的應(yīng)用

近年來(lái)，一些動(dòng)物研究表明，益生菌對(duì) SAP 的治療有效。對(duì) SAP 動(dòng)物模型進(jìn)行的益生菌治療研究的薈萃分析表明，益生菌可降低感染并發(fā)癥的發(fā)生率，改善胰腺組織學(xué)評(píng)分，并降低 SAP 大鼠的死亡率 。此外，van Minnen等人發(fā)現(xiàn)益生菌可以減少十二指腸中潛在致病菌的過度生長(zhǎng)，從而減少腸道細(xì)菌從包括胰腺在內(nèi)的腸腔中遷移出來(lái)，從而減少感染并發(fā)癥和 SAP 導(dǎo)致的死亡率。

臨床試驗(yàn)中使用的益生菌

Oláh等人進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，接受益生菌治療的實(shí)驗(yàn)組 SAP 患者繼發(fā)性并發(fā)癥發(fā)生率較低，住院時(shí)間較短，并且不太可能需要手術(shù)。然而，在歐洲的一項(xiàng)多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，卻得出了相反的結(jié)論。Besselink等人這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢查296 名 SAP 患者，這些患者被隨機(jī)分配到對(duì)照組（144 例）或益生菌治療組（152 例）。除了常規(guī)治療外，兩組均被規(guī)定劑量的多品種益生菌或安慰劑（每天兩次，持續(xù) 28 天）。然后檢查患者出院后90天內(nèi)感染并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，未發(fā)現(xiàn)益生菌治療組患者預(yù)防性應(yīng)用后感染并發(fā)癥的發(fā)生率降低；相反，發(fā)現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

益生菌治療的安全性

目前，使用益生菌治療SAP有一定的安全性。科贊帕西等人認(rèn)為應(yīng)用益生菌的理論風(fēng)險(xiǎn)包括毒性、代謝作用、免疫作用、抗性基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)和腸道易位。然而，已報(bào)道的益生菌治療并發(fā)癥很少見，通常僅發(fā)生在危重患者、免疫功能低下患者、早產(chǎn)兒和器官移植受者身上。事實(shí)上，大多數(shù)研究表明益生菌是安全且耐受性良好的。急性胰腺炎(尤其是SAP)是臨床常見的急性危重癥。其特點(diǎn)是起病急、進(jìn)展快、危險(xiǎn)高、預(yù)后差、死亡率高。適當(dāng)和有效的治療策略是減少并發(fā)癥和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。大量研究證實(shí)，急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)測(cè)與腸道菌群失調(diào)和細(xì)菌易位密切相關(guān)。由于腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，當(dāng)其失衡時(shí)，會(huì)影響宿主的代謝及其有毒產(chǎn)物的代謝。此時(shí)很容易誘發(fā)SIRS(包括急性胰腺炎)。從現(xiàn)有的益生菌治療的動(dòng)物研究和臨床應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，益生菌治療是一把雙刃劍。未來(lái)需要進(jìn)行更多的研究，包括多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本量有更高的要求。對(duì)急性胰腺炎的病因和影像學(xué)因素分層分析，以減少選擇偏倚。益生菌治療中使用的益生菌的具體種類、治療時(shí)間、治療劑量、個(gè)體患者差異和人為干擾因素也應(yīng)加以檢查。綜上所述，到目前為止，益生菌在急性胰腺炎治療中的作用尚未達(dá)成共識(shí)；因此，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

---Ann Palliat Med. 2021 Mar;10(3):3445-3451. doi: 10.21037/apm-21-429.