眾所周知，堅(jiān)持吃降壓藥是高血壓患者降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵[1]。

不過，最佳的服藥時(shí)間究竟是早上還是晚上，一直以來都眾說紛紜，缺乏可信的答案。甚至，關(guān)于早晚的取舍也時(shí)常讓醫(yī)生陷入糾結(jié)。

隨著最新的臨床研究結(jié)果的出爐，“早上降壓好”還是“晚上降壓好”，如今終于有了準(zhǔn)確的答案。

近日，來自英國(guó)鄧迪大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子和臨床醫(yī)學(xué)部的Thomas M MacDonald團(tuán)隊(duì)，在《柳葉刀》期刊發(fā)表了一項(xiàng)重要的隨機(jī)對(duì)照研究成果[2]。

MacDonald團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)去中心化的實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將來自英國(guó)的21104位高血壓病患者隨機(jī)分入早晨服藥組（6:00-10:00）和夜晚服藥組（20:00-00:00），并對(duì)血管相關(guān)的死亡、非致死性心肌梗死/卒中導(dǎo)致的住院等首要結(jié)局事件進(jìn)行隨訪和數(shù)據(jù)庫對(duì)比分析。

研究結(jié)果提示，在中位時(shí)間為5.2年的隨訪期間，夜晚服藥組首要結(jié)局事件的發(fā)生率為3.4%（362/10503），而早晨服藥組則為3.7%（390/10601）。對(duì)首要結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，夜晚服藥組每100人年的隨訪中有0.69例事件發(fā)生，而早晨服藥組則為0.72例，二者相比并無顯著差異。

此研究借助大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪和隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，有力地證明了早晨或夜晚服用降壓藥，和心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無關(guān)聯(lián)。此研究也為高血壓病患者和醫(yī)生提了個(gè)醒：降壓更應(yīng)該關(guān)注的是藥物選擇的合理性和服藥的依從性，至于早上還是晚上吃，不妨隨心決定，反正只要堅(jiān)持吃就一樣有益。

文章題圖

高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[3]，控制良好的血壓可以有效降低心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。既往的降壓療法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)大多在早晨給藥，但血壓的晝高夜低節(jié)律變化、個(gè)體血壓模式的異質(zhì)性、以及早晨血壓驟升與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)[4]，為血壓藥的最佳服用時(shí)間蒙上了一層疑云。

在既往研究中，早晨或夜晚服用降壓藥的優(yōu)劣對(duì)比結(jié)論不一。有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示，和早晨服藥組相比，睡前服藥組主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[5-6]，但也有研究者對(duì)這兩項(xiàng)試驗(yàn)的方法學(xué)和結(jié)論的合理性提出了質(zhì)疑。

考慮到高血壓患病率的居高不下，以及早晨或夜晚服藥各自存在的利弊，夜晚服藥相較早晨服藥是否能降低主要心血管事件的發(fā)生率，便成為了MacDonald團(tuán)隊(duì)想要回答的重要問題。

MacDonald團(tuán)隊(duì)借助英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系數(shù)據(jù)庫，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、結(jié)局盲法評(píng)估、去中心化的實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，向正在服用降壓藥物的英國(guó)成年高血壓病患者發(fā)送試驗(yàn)登記邀請(qǐng)，定期值夜班和每日服用降壓藥次數(shù)超過1次的患者則予以排除。研究人員使用算法對(duì)符合條件的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，并郵件告知患者分配的服藥時(shí)間（6:00-10:00或20:00-00:00）。

后續(xù)的篩查和隨訪均通過注冊(cè)網(wǎng)站與郵件完成，患者在隨機(jī)化后1個(gè)月和后續(xù)每3個(gè)月填寫一次在線隨訪問卷，對(duì)降壓藥的服藥時(shí)間、依從性、結(jié)局和不良事件的發(fā)生與否等信息展開統(tǒng)計(jì)。

研究的首要結(jié)局定義為血管相關(guān)的死亡、非致死性心肌梗死/卒中導(dǎo)致的住院等復(fù)合心血管終點(diǎn)事件。次要結(jié)局包括非致死性心肌梗死導(dǎo)致的住院、非致死性卒中導(dǎo)致的住院、血管相關(guān)的死亡、全因死亡率、隨機(jī)服藥方案的依從性等。安全性結(jié)局則包括跌倒、骨折和預(yù)先定義的暈眩、頭重腳輕癥狀等。研究終點(diǎn)由獨(dú)立的評(píng)估委員會(huì)盲法評(píng)定，并結(jié)合多個(gè)全國(guó)性數(shù)據(jù)庫加以驗(yàn)證。

2011年12月17日-2018年6月5日期間，共有24610例患者參與篩選，21104例完成隨機(jī)分組。參與者平均年齡65.1歲，女性占比42.5%，白人占比為90.5%。在中位時(shí)間為5.2年的隨訪期間，夜晚服藥組首要結(jié)局事件的發(fā)生率為3.4%（362/10503），而早晨服藥組則為3.7%（390/10601）。

夜晚服藥組每100人年的隨訪中有0.69例事件發(fā)生，而早晨服藥組則為0.72例，二者相比并無顯著差異（風(fēng)險(xiǎn)比0.95，95%CI：0.83-1.10，P=0.53）。

夜晚服藥組和早晨服藥組首要結(jié)局事件的累積風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比

研究人員對(duì)其他的預(yù)設(shè)次要結(jié)局進(jìn)行意向性分析對(duì)比，均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

夜晚服藥組和早晨服藥組首要和次要結(jié)局的對(duì)比

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段內(nèi)，有69.3%的患者完全遵從了隨機(jī)分配的服藥方案。夜晚服藥組的不依從率顯著要高于早晨服藥組（39.0% vs 22.5%，P<0.0001）。但最后一次隨訪狀態(tài)報(bào)告時(shí)，整體的不依從率僅為13.4%，夜晚服藥組因?yàn)槔騽┒黄日{(diào)整服藥時(shí)間的比例也顯著較高（5.2% vs 0.7%，P<0.0001）。

預(yù)先設(shè)定的不良反應(yīng)事件在兩組間的分布也大致相似，但夜晚服藥組的頻繁如廁問題和其他不良事件的報(bào)告率均顯著高于早晨服藥組。研究者對(duì)部分完成了血壓測(cè)定并上報(bào)了數(shù)據(jù)的患者分析后發(fā)現(xiàn)，夜晚服藥時(shí)，早晨的血壓測(cè)定值顯著較低。同理，早晨服藥時(shí)，晚上的血壓測(cè)定值也顯著較低，但收縮壓和舒張壓的差異均小于2mmHg。

夜晚服藥組和早晨服藥預(yù)先設(shè)定的不良事件發(fā)生率對(duì)比

總的來說，MacDonald教授領(lǐng)銜的這一大型隨機(jī)對(duì)照研究，證明了夜晚服用降壓藥優(yōu)于早晨服藥的假設(shè)并不成立，因?yàn)椴煌帟r(shí)間組的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無差異，有力地回答了長(zhǎng)期以來困擾學(xué)界的問題。這也意味著，高血壓患者不必再糾結(jié)早上還是晚上吃藥，按照個(gè)人習(xí)慣，怎么方便怎么來，只要堅(jiān)持吃就行。學(xué)界的關(guān)注重點(diǎn)未來也應(yīng)該放在藥物種類的合理選取與依從性的提升上，進(jìn)而產(chǎn)生更大的社會(huì)效益。

此外，這個(gè)研究在回答既往的疑問的同時(shí)，也揭示了一些新的有趣的細(xì)節(jié)。夜晚服藥尤其是利尿劑類藥物的高血壓患者，可能需要考慮起夜相關(guān)的問題。兩組患者早晚血壓測(cè)定值的對(duì)比結(jié)果提示我們，患者服用的大多數(shù)降壓藥物的藥效穩(wěn)定時(shí)間可能不足24小時(shí)。因此，長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定降壓藥物的開發(fā)，依然是有待解決的難題。

當(dāng)然，這個(gè)研究也存在著一些不足，如患者知曉分組信息，可能對(duì)行為和報(bào)告結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；自我報(bào)告不良事件可能不夠準(zhǔn)確，定期收集也意味著可能存在回憶偏倚；夜晚服藥組終止問卷隨訪的比例也要高于早晨服藥組，可能對(duì)組間對(duì)比產(chǎn)生影響；個(gè)體的血壓測(cè)定的準(zhǔn)確性與代表性、回憶偏倚等都是可能存在的問題；參與者的種族以白人為主，結(jié)論推廣時(shí)也要格外謹(jǐn)慎，但瑕不掩瑜。

作為基本的生命體征之一，血壓在各種生理病理過程中扮演著重要的作用。期待有朝一日人類能夠完全闡明，這一起起落落的數(shù)值背后的奧秘。但在這一目標(biāo)實(shí)現(xiàn)之前，“無論早晚、堅(jiān)持吃藥”值得每一位高血壓病患者留心。

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