大約四分之一的復(fù)發(fā)性雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌都缺少ER的表達(dá)，這就會使其對內(nèi)分泌療法產(chǎn)生一定的耐受性并會失控生長。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“14-3-3τ drives estrogen receptor loss via ERα36 induction and GATA3 inhibition in breast cancer”的研究報(bào)告中，來自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了癌細(xì)胞是如何失去雌激素受體的，同時研究人員還揭示了一種特殊機(jī)制，其不僅能幫助解釋上述過程還能提供克服這一過程的新型策略。

研究者Weei-Chin Lin教授說道，多年來我們的研究目標(biāo)一直是闡明乳腺癌進(jìn)展的復(fù)雜謎題，從而幫助理解其中的參與者是如何發(fā)生相互作用來賦予癌細(xì)胞對療法耐受性以及持續(xù)性的生長的；我們旨在克服這一障礙并在這些癌癥中恢復(fù)雌激素受體的表達(dá)以便其能對療法再次易感，從而就能給患者一個更好的恢復(fù)機(jī)會。此前研究人員發(fā)現(xiàn)，名為14-3-3τ和ERα36兩種細(xì)胞蛋白主要參與到了乳腺癌對內(nèi)分泌療法的耐受性發(fā)生過程中。

通過對攜帶人類雌激素受體陽性乳腺癌的小鼠模型進(jìn)行研究，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)這些腫瘤中的14-3-3τ或許會導(dǎo)致所有癌細(xì)胞變得雌激素受體陰性（ER-），研究者Lin說道，我仍然記得當(dāng)我看到研究數(shù)據(jù)的那一天，其變化是具有戲劇性的，所有腫瘤竟然都失去了雌激素受體。在動物模型中研究其中的機(jī)制是非常耗時且耗力，為此研究人員開發(fā)了一種替代模型，這種人類乳腺癌細(xì)胞球體模型能更好地模擬從ER+到ER-的過渡過程，或許為未來科學(xué)家們進(jìn)一步研究調(diào)查提供了非常有用的實(shí)驗(yàn)工具。

圖片來源：https://www./doi/10.1073/pnas.2209211119

在患者機(jī)體中，乳腺腫瘤會花費(fèi)多年時間從ER+過渡到ER-，而在研究者所開發(fā)的新型模型中其僅需要花費(fèi)幾個月時間，而在球體模型中從ER+過渡到ER-僅需要1-2周時間。通過在實(shí)驗(yàn)室中對球體模型進(jìn)行研究，研究者發(fā)現(xiàn)，一旦癌細(xì)胞中的14-3-3τ在合適狀況下過度表達(dá)，細(xì)胞就會增加ERα36的表達(dá)水平，緊接著就是ER的缺失。研究者Garan說道，諸如AKT和GATA3等其它分子選手也是需要的，重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中所產(chǎn)生的特殊因子或許對于癌癥從ER+過渡到ER-也是非常必要的，這些因子包括作為腫瘤塊的一部分并與癌細(xì)胞進(jìn)行交聯(lián)串?dāng)_的成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞等。

如今研究者知道，14-3-3τ, ERα36, AKT和GATA3分子都是參與將ER+乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為ER-癌細(xì)胞的關(guān)鍵角色，文章中，研究人員確定了其在功能上是如何相互作用的，這或許就位導(dǎo)致ER的缺失繪制出了一張圖譜，研究者Lin說道，我非常興奮，如今我們開發(fā)出了新型的球體乳腺癌模型，其或能作為一種有價值的工具來研究乳腺癌進(jìn)展過程中的細(xì)胞改變，同時還能幫助檢測藥物抑制導(dǎo)致ER缺失過程的能力。

研究者表示，14-3-3τ蛋白在大約60%的乳腺癌中會過度表達(dá)，并非所有攜帶高水平14-3-3τ的患者都會失去ER，但對于那些失去ER的患者而言，本文研究或有望一天將腫瘤恢復(fù)至對療法敏感的狀態(tài)，本文研究的轉(zhuǎn)化方面或許有望進(jìn)入到臨床研究中幫助改善患者的生活質(zhì)量。綜上，本文研究結(jié)果表明，14-3-3τ-ERα36調(diào)節(jié)機(jī)制或許提供了研究人員此前并未識別出的ER缺失和內(nèi)分泌療法治療癌癥失敗的分子機(jī)制。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Lidija A. Wilhelms Garan, Yang Xiao, Weei-Chin Lin. 14-3-3τ drives estrogen receptor loss via ERα36 induction and GATA3 inhibition in breast cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.220921111