機(jī)體的血腦屏障是基因療法的強(qiáng)大敵人，其由緊密擠在一起的細(xì)胞組成，能阻斷血液中可能存在的毒素和病原體進(jìn)入大腦組織中，但其同事也能將治療影響機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在疾病的療法拒之門外。如今，研究人員發(fā)現(xiàn)，稱之為腺相關(guān)病毒（AAV，adeno-associated viruses）的運(yùn)輸載體能在某些情況下穿越血腦屏障，但在大多數(shù)時(shí)候，AAVs并不能有效運(yùn)輸基因療法。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Biomedical Engineering上題為“Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates”的研究報(bào)告中，來自美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究對(duì)作為基因運(yùn)輸工具的AAVs進(jìn)行了優(yōu)化，并改善了其運(yùn)輸藥物來治療人類腦癌（比如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）和影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳性疾病的效率和潛力。

文章中，研究人員報(bào)道了在臨床前模型中對(duì)一種新型的AAV突變體進(jìn)行測(cè)試，其效率明顯高于此前所開發(fā)的運(yùn)輸工具。研究者Fengfeng Bei博士說道，本文研究結(jié)果讓人非常興奮，因?yàn)槠浔砻?，人類距離將基因療法跨越血腦屏障運(yùn)輸?shù)酱竽X中又近了一步。本文研究結(jié)果表明，AAVs或能作為一種有價(jià)值的工具來幫助開發(fā)抵御人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其它疾病的系統(tǒng)性基因療法。

AAVs是一種小型的非致病性病毒，其能被工程化修飾來攜帶并運(yùn)輸特定的DNA序列至靶向性細(xì)胞，此前研究結(jié)果表明其能作為運(yùn)輸基因療法的安全運(yùn)輸載體，其目的是修飾細(xì)胞中的特定基因來幫助治療疾病。最近的研究進(jìn)展也揭示了關(guān)于新一代AAVs的發(fā)現(xiàn)，其能穿透小鼠模型大腦中的血腦屏障，但迄今為止大多數(shù)AAVs并不足以有效，其并不能在臨床環(huán)境中進(jìn)行使用；為了改進(jìn)當(dāng)前AAVs的效率，研究者Bei等人就轉(zhuǎn)向研究細(xì)胞穿透肽類，其是一組能跨越諸如血腦屏障的生物性膜結(jié)構(gòu)的短肽。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./36217021/

研究人員收集了大約100種這些肽類，并將其插入到了多種AAVs中，隨后挨個(gè)進(jìn)行測(cè)試來尋找最有效的肽類；研究者非常幸運(yùn)，最后他們篩選出了16號(hào)肽作為重點(diǎn)研究對(duì)象。他們?cè)谂R床前模型測(cè)試了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，并對(duì)小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行了相關(guān)研究，隨著編號(hào)為AAV.CPP.16的AAV被識(shí)別，其也表現(xiàn)出了相比此前所測(cè)試的AAVs在穿越血腦屏障方面的較高效率，目前研究人員正在嘗試進(jìn)一步對(duì)其改進(jìn)。研究人員想開發(fā)出一種更加高效的版本，并更多地局限于機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，而當(dāng)前研究結(jié)果也告訴他們，他們朝著正確的方向又邁進(jìn)了一大步。

這些研究數(shù)據(jù)表明，這種新型載體或能用于治療人類遺傳性疾病，在這些井中，開啟特定數(shù)量細(xì)胞中蛋白質(zhì)的產(chǎn)生或許就能逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展；研究者Grishchuk說道，目前研究人員迫切需要開發(fā)出新型療法來治療人類的神經(jīng)代謝疾病、溶酶體儲(chǔ)積癥以及其它同時(shí)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織的疾?。蛔屟芯咳藛T激動(dòng)的是，本文研究或許代表了一種治療人類廣譜型中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的療法，這些疾病很難利用當(dāng)前的治療手段來靶向性治療。

綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員新開發(fā)的AAV衣殼或許能有效傳統(tǒng)大腦的血腦屏障，并能促進(jìn)針對(duì)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新型基因療法的臨床轉(zhuǎn)化。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yao, Y., Wang, J., Liu, Y. et al. Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates. Nat. Biomed. Eng (2022).doi：10.1038/s41551-022-00938-7