2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）于2022年9月9-13日在法國巴黎以線上線下結(jié)合形式舉辦，作為歐洲最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)會(huì)議，每年都有超過30000名專業(yè)人士參與其中，一起分享討論腫瘤學(xué)領(lǐng)域最新的熱點(diǎn)和進(jìn)展，并將科學(xué)轉(zhuǎn)化為最佳的策略，為患者帶去更多希望。本文主要根據(jù)會(huì)議中Nicholas D.James等四位教授的“寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的管理”這一環(huán)節(jié)，對(duì)該熱點(diǎn)話題進(jìn)行呈現(xiàn)。

寡轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌的定義

寡轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌（omHSPC）是處于臨床局限和廣泛轉(zhuǎn)移的“中間”階段，相比于廣泛轉(zhuǎn)移，寡轉(zhuǎn)移患者有更好的生存預(yù)后。1995年，Hellman等人假設(shè)性的提出寡轉(zhuǎn)移疾病可能是更適合治愈性的疾病類型。到目前為止，對(duì)omHSPC仍舊沒有確切的定義，但大部分研究都采用轉(zhuǎn)移灶≤5個(gè)作為其定義。其他研究中，如?CHAARTED^[1]，則使用高低瘤（高瘤定義為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或骨轉(zhuǎn)移病灶≥4處，其中至少1處在脊柱或骨盆以外；不滿足高瘤負(fù)荷則視為低瘤）對(duì)患者進(jìn)行分層。?大多數(shù)情況下，寡轉(zhuǎn)移和低瘤患者是高度重合的。

臨床上評(píng)估轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的疾病進(jìn)展程度通常依靠傳統(tǒng)影像學(xué)工具，近年來，新型影像學(xué)技術(shù)PSMA PET/CT在特異性和敏感性方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)成像。盡管新型成像技術(shù)的檢測精度得到提高，但對(duì)治療方案及患者獲益的影響還需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。2022年歐洲泌尿外科協(xié)（EAU）指南強(qiáng)烈建議，當(dāng)使用PSMA PET/CT來增加檢測敏感性時(shí)，也要考慮到后續(xù)治療方案的改變?nèi)匀蝗狈ο鄳?yīng)證據(jù)來指導(dǎo)。

目前將omHSPC類型分為：新診斷的寡轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌（同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移）和根治性治療后的寡復(fù)發(fā)性前列腺癌（異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移）。omHSPC需要個(gè)性化的綜合治療模式，對(duì)同時(shí)性和異時(shí)性的omHSPC進(jìn)行區(qū)分是非常重要的，因?yàn)檫@會(huì)影響患者的預(yù)后。異時(shí)寡轉(zhuǎn)移患者的生存獲益顯著優(yōu)于同時(shí)寡轉(zhuǎn)移患者。

 寡轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌的治療選擇

omHSPC患者的治療目標(biāo)是延長總生存和提高患者的生活質(zhì)量（QoL），其治療選擇包括以雄激素剝奪療法（ADT）為基礎(chǔ)的原發(fā)灶手術(shù)和放療、強(qiáng)化系統(tǒng)治療（ADT+阿比特龍/阿帕他胺/恩扎盧胺）以及轉(zhuǎn)移灶治療（ADT+MDT）。

ADT聯(lián)合原發(fā)灶的放療相對(duì)于單純ADT治療可提高omHSPC患者的生存獲益。HORRAD^[2]試驗(yàn)共納入432例mHSPC患者，對(duì)其進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量＜5個(gè)和≥5個(gè)的患者風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.68和1.06，研究者因此不能排除放療對(duì)于低瘤患者（＜5個(gè)轉(zhuǎn)移灶）的生存獲益。STAMPEDE^[3]研究亞組分析顯示，ADT聯(lián)合原發(fā)灶放療相對(duì)于ADT治療，可以改善新診低瘤負(fù)荷mHSPC患者的總生存期（OS）和無失敗生存期。以上兩項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示原發(fā)灶放療可提高新診omHSPC（轉(zhuǎn)移灶＜5個(gè)）患者的3年生存率約7%^[4]。

ADT為基礎(chǔ)加上轉(zhuǎn)移灶靶向治療（MDT）可能是治療omHSPC的有效方式。立體定向消融放療（SABR）是其中一種極具前景的手段。ORIOLE^[5]和STOMP^[6]研究是兩項(xiàng)隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，匯總分析STOMP和ORIOLE研究結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于異時(shí)omHSPC患者，與觀察組相比，MDT延長了中位無進(jìn)展生存（PFS） [合并風(fēng)險(xiǎn)比（HR），0.44；95% CI, 0.29 ~ 0.66；P＜001]，目前僅有的這兩項(xiàng)在異時(shí)omHSPC中開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的長期結(jié)果表明MDT比觀察有持續(xù)的臨床益處。

圖1 STOMP和ORIOLE研究結(jié)果匯總分析

系統(tǒng)治療對(duì)于omHSPC患者來說是其綜合治療模式的基石。2022 EAU指南推薦以ADT為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療作為mHSPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）。在低瘤負(fù)荷的mHSPC患者治療中，ADT聯(lián)合阿帕他胺，阿比特龍或恩扎盧胺等新型內(nèi)分泌治療相比于單純ADT治療都顯示出更優(yōu)的生存獲益。雖然PEACE-1^[7]和ARASENS^[8]研究提示三聯(lián)方案相比于ADT聯(lián)合化療的二聯(lián)方案有更優(yōu)的生存獲益，但是講者Silke Gillessen教授認(rèn)為：對(duì)于omHSPC患者，她更傾向于選擇新型內(nèi)分泌藥物，而不加用化療；因?yàn)镻EACE-1和ARASENS研究中納入的低瘤或寡轉(zhuǎn)移患者人數(shù)較少，其結(jié)論不足以支撐臨床治療選擇。

專家點(diǎn)評(píng)

寡轉(zhuǎn)移性疾病并不是一個(gè)新概念，但它是一種“新”的臨床狀態(tài)，臨床醫(yī)生對(duì)它的治療探索熱情日益高漲。對(duì)寡轉(zhuǎn)移的定義目前并未完全統(tǒng)一，涉及的核心問題包括發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶時(shí)間、診斷手段、轉(zhuǎn)移灶部位及個(gè)數(shù)等。mHSPC患者按照腫瘤負(fù)荷也可以分為高瘤和低瘤，而低瘤和寡轉(zhuǎn)移患者又是高度重合的。目前寡轉(zhuǎn)移的診斷還是基于傳統(tǒng)影像學(xué)，對(duì)于PSMA PET/CT這類新一代影像學(xué)手段在診斷方面的應(yīng)用，目前還沒有明確的論斷。通過更高的靈敏度和特異性可以更早/更多地發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這是否會(huì)改變患者的治療方案和臨床結(jié)局，仍然需要進(jìn)一步討論。國內(nèi)目前PSMA開展的中心并不多，應(yīng)用范圍也不是特別廣，因此在哪些患者更需要使用PSMA的檢查，國內(nèi)專家應(yīng)該進(jìn)一步共識(shí)。

臨床中，ADT聯(lián)合局部放療或手術(shù)治療也是常常會(huì)考慮到的治療方式。前面提到的HORRAD和STAMPEDE研究已經(jīng)證實(shí)了ADT聯(lián)合局部放療能為低瘤負(fù)荷mHSPC患者帶來生存獲益。在中國的臨床實(shí)踐中，手術(shù)是更常采取的局部治療方式，2016年葉定偉教授牽頭的一項(xiàng)前瞻性、開放、隨機(jī)、對(duì)照二期臨床研究結(jié)果提示，對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以采取ADT聯(lián)合手術(shù)治療omHSPC患者^[9]。我們也期待研究有更成熟的數(shù)據(jù)發(fā)表，在臨床實(shí)踐中，也期待這樣的治療嘗試能為患者帶來確實(shí)的臨床獲益。

ADT聯(lián)合以阿帕他胺為代表的新型內(nèi)分泌治療對(duì)低瘤負(fù)荷mHSPC患者有顯著的生存獲益，那么這樣的治療方式如果再聯(lián)合局部手術(shù)或放療，會(huì)不會(huì)進(jìn)一步提高患者獲益，實(shí)現(xiàn)1+1+1＞3的臨床效果呢？目前多項(xiàng)臨床研究正在開展中，我們期待數(shù)據(jù)早日發(fā)布。另外，對(duì)omHSPC患者來說，以ADT聯(lián)合化療為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療方法可能需要慎重使用。

對(duì)omHSPC患者進(jìn)行ADT+局部治療+轉(zhuǎn)移灶靶向治療的獲益，目前的證據(jù)并不充分，但在臨床實(shí)踐中對(duì)于特定患者，比如局部疼痛明顯或者承重骨轉(zhuǎn)移等，或許可以嘗試轉(zhuǎn)移灶靶向治療。

omHSPC患者的管理作為一個(gè)熱點(diǎn)問題，在2021年APCCC^[10]上也對(duì)上述問題進(jìn)行了一些討論和投票：77%專家認(rèn)為應(yīng)在高危局限患者中應(yīng)用PSMA PET/CT進(jìn)行分期，而在寡轉(zhuǎn)移HSPC患者中是否應(yīng)用PSMA PET/CT并未有統(tǒng)一建議；用二代成像技術(shù)（NGI）確診的同時(shí)性omHSPC患者，有61%的專家會(huì)采用系統(tǒng)治療+原發(fā)灶局部治療+MDT；而對(duì)于系統(tǒng)治療方案的選擇中，有89%的專家會(huì)采用ADT聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療。

綜上所述，在寡轉(zhuǎn)移治療管理中有很多決策需要臨床醫(yī)生個(gè)體化選擇；我們也期待在以新型內(nèi)分泌藥物為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療時(shí)代下，聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療和轉(zhuǎn)移灶靶向治療能夠更快有相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)布和專家共識(shí)出現(xiàn)。