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精準(zhǔn)抗癌、靶向治療的概念，在今天無疑是深入人心了。但能真正幫多數(shù)患者長期生存的精準(zhǔn)治療藥物，其實(shí)數(shù)來數(shù)去也并不多，這也使得相應(yīng)的治療靶點(diǎn)備受重視，甚至有著“鉆石突變”的美譽(yù)。

“鉆石突變”的典型代表，就是NTRK融合（NTRK fusion）基因變異了，不少權(quán)威檢測和治療指南都少不了它。而全球首個(gè)靶向NTRK融合的精準(zhǔn)治療藥物拉羅替尼（Larotrectinib），可能許多朋友也是聽過的，“有效率75%、能治17種癌癥”，是不是有些耳熟呢？

這正是拉羅替尼幾年前，憑借出色療效刷屏全網(wǎng)時(shí)的報(bào)道。當(dāng)時(shí)奇點(diǎn)糕們還覺得，拉羅替尼雖好，畢竟“遠(yuǎn)在天邊”；但似乎才一眨眼的功夫，拉羅替尼就已經(jīng)“搶灘登陸”，成為了國內(nèi)首個(gè)正式獲批和上市的NTRK融合靶向藥。

靶向“鉆石突變”的治療，就要開始在中國書寫新的傳奇啦。

雖然外號(hào)是“鉆石突變”，但說NTRK融合是一種基因突變其實(shí)不夠準(zhǔn)確，不然也不會(huì)有“融合”兩個(gè)字，而融合指的其實(shí)是基因?qū)用娴娜诤希簝蓚€(gè)不同基因的部分或全部序列，由于各種各樣的原因“黏到一起”，形成了新的基因。

基因融合示意圖（以NTRK融合為例）

以上面這張圖中的NTRK融合發(fā)生過程為例，NTRK基因和前來融合的“伴侶基因”，本來可能在兩條不同的染色體上，一般沒有什么交集，但如果染色體發(fā)生了易位、缺失或倒位等異常，兩個(gè)基因就可能融合到一起去了。

這樣融合所產(chǎn)生的新基因，往往就與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，比如《我不是藥神》當(dāng)中的靶向藥伊馬替尼，針對(duì)的就是BCR-ABL融合基因，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的ALK、ROS1等融合基因，同樣是關(guān)鍵的癌癥驅(qū)動(dòng)基因變異。

而NTRK融合也像上面這幾個(gè)融合基因一樣，其實(shí)早就被科學(xué)家和醫(yī)生們盯上了：1982年，科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中首次發(fā)現(xiàn)NTRK融合，并于1986年找到了第一例攜帶NTRK融合的人類癌癥患者，還確認(rèn)了它是強(qiáng)力的促癌基因變異[1]。

NTRK基因其實(shí)包括有NTRK1/2/3這三兄弟，分別編碼TRKA/B/C三種蛋白，正常情況下，它們主要存在于人體的神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)中，參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育以及感知痛覺、食欲調(diào)節(jié)等由神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)的功能。

但NTRK與其它基因發(fā)生融合之后，再被編碼出的蛋白就完全“變臉”了，它會(huì)處于持續(xù)的激活狀態(tài)，并打開一系列的下游信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的長久存活和不斷增殖，而這兩點(diǎn)恰恰就是癌細(xì)胞的特征……從無害到促癌，往往就是這樣一線之隔。

NTRK融合促癌的主要信號(hào)通路

（圖片來源：Annals of Oncology）

雖說NTRK融合早就被發(fā)現(xiàn)了，但它的靶向治療也一度進(jìn)展緩慢，首先由于NTRK基因主要在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，靶向治療可能導(dǎo)致的副作用，使得科學(xué)界曾經(jīng)也“投鼠忌器”。另外在藥物研發(fā)方面，2012年TRK蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)明確后，設(shè)計(jì)藥物分子的最后障礙才被掃清[2]。

最先被研制出來的NTRK融合靶向藥，就是這次的主角——拉羅替尼，它能夠精準(zhǔn)地結(jié)合功能異常的融合蛋白，抑制蛋白持續(xù)激活傳導(dǎo)的促癌信號(hào)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和存活，這也是靶向藥物最為經(jīng)典的起效過程。

三十年來的不懈探索，讓“鉆石突變”真正有藥可用，但也許三十年前的科學(xué)家們也不會(huì)想到，拉羅替尼的大獲成功，翻開了癌癥精準(zhǔn)治療又一個(gè)華麗的篇章。

NTRK融合能夠得到“鉆石突變”之名，還有一個(gè)原因也不得不提——在龐大的癌癥患者群體中，NTRK融合確實(shí)像鉆石一樣罕見。根據(jù)近年來的一些大規(guī)模基因測序研究結(jié)果，全部癌癥患者中可能只有約0.3%能檢出NTRK融合[3-4]。

而且在肺癌、腸癌、肝癌等最為常見的癌癥中，NTRK融合的檢出率一般不超過1%，例如中國肺癌患者的檢出率就只有0.1-0.2%[5-6]；但在先天性或嬰兒纖維肉瘤、分泌型乳腺癌等非常“冷門”的癌癥中，檢出NTRK融合的比例卻超過了90%[7]。

NTRK融合在各種癌癥中的檢出率

（圖片來源：ESMO）

在常見的癌癥中罕見，而罕見的癌癥中常見，就使得NTRK融合癌癥成了一種“罕見癌癥”。研發(fā)抗癌藥物又需要巨大的投入，患者人數(shù)不多、開發(fā)動(dòng)力就小，使得既往NTRK融合患者的治療選擇非常有限，連基因檢測開展得都不多。

缺少有效的靶向治療，還使得很多患者乃至醫(yī)生，缺少“挖掘”鉆石突變的意識(shí)。根據(jù)2021年的統(tǒng)計(jì)，在大多數(shù)歐洲和亞洲國家，癌癥患者接受NTRK融合檢測的比例還不到5%，我國的比例更是只有1.3%[8]。

但靶向治療的原則就是“檢測先行”，既然NTRK融合現(xiàn)在有了精準(zhǔn)高效的靶向藥物，就不能不重視檢測了，而目標(biāo)就是盡可能不漏過每一例患者。為此，國內(nèi)外的許多權(quán)威指南和共識(shí)都已經(jīng)行動(dòng)起來，紛紛強(qiáng)調(diào)檢測NTRK融合的必要性。

例如在2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）等五大知名腫瘤學(xué)會(huì)，就共同制定了NTRK融合檢測國際專家共識(shí)，呼吁對(duì)所有不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，在治療前進(jìn)行NTRK融合的檢測[9]。

精準(zhǔn)治療，檢測先行

在二代測序（NGS）等新型基因檢測手段的幫助下，尋找NTRK融合這顆鉆石，也比過去更簡單易行了，但做好檢測仍然不是一日之功，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)對(duì)合適的人群進(jìn)行檢測，才是最有利于患者的方法。

畢竟現(xiàn)在是精準(zhǔn)治療的全新時(shí)代，如果患者本有機(jī)會(huì)治療，卻與療效出色的拉羅替尼失之交臂，那可能就錯(cuò)過了“改寫抗癌過程”的機(jī)會(huì)。

“有效率75%、能治17種癌癥的抗癌神藥”，早在2017年，拉羅替尼就憑借著如此出色的療效數(shù)據(jù)，登上了ASCO年會(huì)這個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域最大的舞臺(tái)，也成為了全球首個(gè)“不限癌種”、僅依據(jù)檢出特定基因變異就能使用的廣譜抗癌藥。

在最近五年里，拉羅替尼的多項(xiàng)臨床研究從未止步，入組的患者越來越多，在今年ASCO年會(huì)上更新的研究數(shù)據(jù)中，接受拉羅替尼治療的患者，從此前的55例增加到了269例，涵蓋25種不同的癌癥，其中244例患者療效已經(jīng)能被評(píng)估[10]。

拉羅替尼所報(bào)告的成績單，足以證明靶向“鉆石突變”良好的治療價(jià)值：

截至目前，拉羅替尼治療NTRK融合實(shí)體瘤（不含原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)TRK融合腫瘤）患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到69%，而且有26%是完全緩解，也就是影像學(xué)檢查顯示腫瘤完全消失。

在縮小腫瘤方面，拉羅替尼稱得上是靶向治療的優(yōu)等生，而且拉羅替尼的縮瘤療效“不限癌種”，對(duì)各類腫瘤普遍有效，下面這張“瀑布圖”就反映了各類癌癥患者接受拉羅替尼治療后，腫瘤較治療前普遍大幅度縮小。

拉羅替尼最新療效“瀑布圖”

（圖片來源：2022 ASCO）

拉羅替尼不僅能縮小一大半患者的腫瘤，而且中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)到了32.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）是29.4個(gè)月，這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)則說明，拉羅替尼的縮瘤療效持續(xù)性較好，從而能夠長期控制住患者的病情。

腫瘤被持久、有效地縮小了，患者當(dāng)然就能夠存活得更久。截至目前，244例患者中有64%已存活了4年，這樣的長期生存成績，在癌癥靶向治療中不說是空前絕后，至少也是極為罕見了。

療效杰出的同時(shí)，拉羅替尼治療的安全性也相當(dāng)好，大多數(shù)患者都能耐受治療，治療相關(guān)嚴(yán)重副作用的發(fā)生率也很低，總共只有5例（2%）患者因?yàn)榕c治療有關(guān)的不良事件停藥。

在治療一些比較有代表性的癌癥時(shí)，拉羅替尼的表現(xiàn)也從未讓人失望，例如對(duì)23例接受治療的肺癌患者，拉羅替尼的ORR達(dá)到83%，72%的患者治療后存活超過3年。以肺癌的兇險(xiǎn)程度，拉羅替尼幫患者爭取來的生機(jī)可不是一點(diǎn)半點(diǎn)[11]。

對(duì)93例兒童實(shí)體瘤患者（<18歲）進(jìn)行治療時(shí)，拉羅替尼的ORR更高達(dá)84%，38%的患兒實(shí)現(xiàn)完全緩解，93%的患兒存活超過4年，這樣的療效對(duì)癌癥患兒的整個(gè)人生都意義重大；治療甲狀腺癌時(shí)，拉羅替尼的ORR也達(dá)到71%，而且緩解持續(xù)2年的比例為86%，全部患者的2年生存率則是76%[12-13]。

拉羅替尼用于兒童實(shí)體瘤患者的療效總結(jié)

（圖片來源：2022 ASCO）

“把自己活成一個(gè)傳奇”，拉羅替尼絕對(duì)當(dāng)?shù)闷疬@句話。而也正是憑借如此出色的成績單，拉羅替尼于2022年4月在我國正式獲批，用于攜帶NTRK融合基因的成人和兒童實(shí)體瘤患者。

針對(duì)“鉆石突變”的靶向治療到來，自然會(huì)同時(shí)伴隨著機(jī)遇和挑戰(zhàn)，真正實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)治療、檢測先行”，還有許多工作需要做好。而精準(zhǔn)、高效、安全的拉羅替尼，將會(huì)成為引領(lǐng)NTRK融合靶向治療的旗手！

參考文獻(xiàn)：

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3.Okamura R, Boichard A, Kato S, et al. Analysis of NTRK alterations in pan-cancer adult and pediatric malignancies: implications for NTRK-targeted therapeutics[J]. JCO Precision Oncology, 2018, 2: PO.18.00183.

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9.Yoshino T, Pentheroudakis G, Mishima S, et al. JSCO—ESMO—ASCO—JSMO—TOS: international expert consensus recommendations for tumour-agnostic treatments in patients with solid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(7): 861-872.

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11.Drilon A E, Lin J J, Kummar S, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 9024.

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本文作者丨譚碩