乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染，是我國重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，我國的HBV慢性感染者占全球總數(shù)的33%[1]。雖然慢性乙型肝炎（CHB）的治療手段在過去十年中取得了一定進展，但HBV慢性感染仍然是我國肝細胞癌（HCC）的頭號誘因。

從CHB發(fā)展為HCC，通常會經(jīng)歷“肝纖維化-肝硬化-HCC”幾個階段，抗病毒治療理論上可以阻止病毒復(fù)制，從而避免患者進入肝纖維化與肝硬化階段，但是對于已經(jīng)發(fā)生肝纖維化與肝硬化的患者來說，單純的抗病毒治療逆轉(zhuǎn)肝纖維化/肝硬化的效果較為有限[2]。

根據(jù)中醫(yī)理論，活血化硬法可能適用于阻斷和逆轉(zhuǎn)CHB相關(guān)的肝纖維化與肝硬化，近年來也有一些研究表明，中藥在防治肝纖維化中有一定作用[3,4]，但是至今仍沒有高質(zhì)量的隨機臨床試驗。

近期，由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心楊永平教授領(lǐng)銜，聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)療單位完成中藥鱉甲軟肝片與抗病毒藥物恩替卡韋（ETV），共同治療慢性乙肝患者的臨床試驗，試驗結(jié)果全文發(fā)表在Journal of Hepatology上[5]。

試驗顯示，鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV可以有效中止、甚至逆轉(zhuǎn)CHB患者的肝纖維化，并顯著降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)病率（7年累計發(fā)病率，4.9% vs 9.3%）和肝臟相關(guān)死亡率（7年累計，0.2% vs 2.2%）。因此在對部分患者開展抗病毒治療時，可考慮聯(lián)合使用鱉甲軟肝片，為患者帶來更多的臨床獲益。

研究首頁截圖

研究團隊此前就發(fā)現(xiàn)，ETV聯(lián)合鱉甲軟肝片可以顯著提高CHB患者肝纖維化消退率[6]，但聯(lián)合治療對患者長期生存質(zhì)量以及HCC發(fā)病率的影響還不清楚。為了探究ETV聯(lián)合鱉甲軟肝片能否降低伴肝纖維化的CHB患者的HCC發(fā)病率，研究團隊本次共招募了1000名Ishak纖維化評分（IFS）≥3分的CHB患者。

患者入組后1:1隨機分為兩組，一組給予ETV（0.5毫克/天）+ 鱉甲軟肝片（2.0克/次，3次/天）治療，另一組接受ETV+安慰劑治療。研究的前72周為雙盲試驗階段，在治療72周數(shù)據(jù)采集完成后進入開放標簽階段。試驗的主要終點是HCC的發(fā)病率，次要終點是肝臟相關(guān)死亡、非HCC事件（例如非肝細胞癌惡性腫瘤、失代償事件等）和非肝臟相關(guān)死亡的發(fā)生率。

試驗參與者概況圖

在mITT人群中，7年治療期間一共有60名患者進展至HCC，10名患者死于肝臟相關(guān)事件，5名患者死于肝臟不相關(guān)事件。

開始治療后第7年mITT人群中臨床事件累積發(fā)生情況

數(shù)據(jù)顯示，ETV+鱉甲軟肝片組的1/3/5/7年HCC累積發(fā)病率為0.2%、1.0%、1.9%和4.7%，顯著低于ETV+安慰劑組的0.4%、2.4%、4.6%或9.3%；

ETV+鱉甲軟肝片組的1/3/5/7年肝臟相關(guān)死亡累計發(fā)生率則分別為0、0.2%、0.2%和0.2%，顯著低于ETV+安慰劑組的0、0.5%、1.0%和2.2%。兩組的非肝臟相關(guān)死亡事件發(fā)生率則沒有顯著差異。

這些數(shù)據(jù)表明，ETV+鱉甲軟肝片治療能夠有效降低CHB患者HCC發(fā)生率，以及肝臟相關(guān)死亡事件發(fā)生率，顯著改善了伴有肝纖維化的CHB患者的預(yù)后。

ETV+鱉甲軟肝片顯著降低CHB患者的HCC發(fā)病率以及肝臟相關(guān)死亡事件發(fā)生率

哪些患者能夠從聯(lián)合治療中獲益最多呢？

亞組分析顯示，男性、年齡≥44歲、治療前BMI≥26.9kg/m2、HBV DNA拷貝數(shù)在3.3~7.0 log10 IU/mL之間、血清HBsAg<5000 IU/mL、HBeAg陽性、肝臟硬度測定（LSM）>13kPa的患者從聯(lián)合治療中獲益最多。

高齡、高BMI、HBsAg和HBeAg陽性本身均是CHB的預(yù)后不良因素，聯(lián)合治療能夠降低這部分患者的HCC發(fā)病率，意義格外重要。且不論患者是否有肝臟纖維化，ETV+鱉甲軟肝片聯(lián)合治療都顯著降低了HCC發(fā)病率，提示治療有著廣泛的獲益群體。

按治療前預(yù)后因素劃分的患者HCC發(fā)病率統(tǒng)計

那么在接受治療后，有多少患者的肝纖維化實現(xiàn)消退呢？肝纖維化水平變化與患者發(fā)生HCC的風險是否相關(guān)呢？

為了搞清楚這些問題，研究團隊在治療前、治療72周、第5年為患者進行了肝臟活檢，發(fā)現(xiàn)ETV+鱉甲軟肝片組患者的肝纖維化消退（REG）率明顯高于ETV組（72周：55.9% vs 46.2%；第5年：76.7% vs 59.2%）。

不論接受聯(lián)合治療還是ETV單藥治療，在72周時達到REG的患者其HCC發(fā)生率均更低，并沒有顯著區(qū)別；但是接受聯(lián)合治療的患者，即使在72周時沒有出現(xiàn)纖維化消退，其HCC發(fā)生率也能顯著降低。

這些數(shù)據(jù)表明，ETV+鱉甲軟肝片治療可以促進CHB患者肝纖維化的消退，同時顯著降低HCC的風險；而在沒有實現(xiàn)纖維化消退的患者中，聯(lián)合治療依舊可以降低HCC的發(fā)生率，也就是說，聯(lián)合治療即使不能逆轉(zhuǎn)肝纖維化，也能降低HCC發(fā)病風險。

而在病毒學指標方面，聯(lián)合治療并沒有顯著改善患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率以及HBV DNA降幅，但如果患者在治療48周時達到病毒學應(yīng)答（HBV DNA<20 IU/mL），則HCC發(fā)生率顯著更低，尤其是聯(lián)合治療組的患者；未達到病毒學應(yīng)答的患者中，接受聯(lián)合治療的患者HCC發(fā)病率也有低于ETV組的趨勢。

實現(xiàn)病毒學應(yīng)答或組織學改善的患者HCC發(fā)生率顯著降低

因為鱉甲軟肝片在臨床中有長期的防治肝纖維化與肝硬化的應(yīng)用，所以研究團隊也關(guān)注了在治療過程中患者LSM的變化，發(fā)現(xiàn)接受ETV+鱉甲軟肝片聯(lián)合治療的患者LSM下降更加明顯。

聯(lián)合治療能夠更加顯著地降低患者肝臟硬度

兩組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率則沒有顯著區(qū)別，表明ETV+鱉甲軟肝片聯(lián)合治療具有良好的安全性。

不良反應(yīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計表

總而言之，這項臨床試驗結(jié)果表明，在使用ETV進行抗病毒治療的同時，聯(lián)用中藥鱉甲軟肝片能夠中止甚至逆轉(zhuǎn)CHB患者的肝纖維化與肝硬化，這對于進一步改善CHB患者的預(yù)后有重要的積極意義。

參考文獻：

1. A.G. Singal, P. Lampertico, P. Nahon.Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends J Hepatol, 72 (2020), pp. 250-261, 10.1016/j.jhep.2019.08.025

2.A.S. Lok.Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosisNat Rev Gastroenterol Hepatol, 10 (2013), pp. 199-200, 10.1038/nrgastro.2013.13

3. D. Ji, Y. Chen, Q. Shang, H. Liu, L. Tan, J. Wang, et al.Unreliable estimation of fibrosis regression during treatment by liver stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B.Am J Gastroenterol, 116 (2021), pp. 1676-1685, 10.14309/ajg.0000000000001239

4. European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol, 69 (2018), pp. 182-236, 10.1016/j.jhep.2018.03.019

5. Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B [published online ahead of print, 2022 Aug 16]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)02982-8. doi:10.1016/j.jhep.2022.07.018

6. J. Qu, Z. Yu, Q. Li, Y. Chen, D. Xiang, L. Tan, et al.Blocking and reversing hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B treated by traditional Chinese medicine (tablets of biejia ruangan or RGT): study protocol for a randomized controlled trial Trials, 15 (2014), p. 438, 10.1186/1745-6215-15-438