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免疫系統(tǒng)不僅要對諸如病毒、細菌和寄生蟲之類的外部入侵者，而且要對諸如癌癥之類的內部威脅做出反應。然而，惡性腫瘤經?？朔庖呦到y(tǒng)的防御措施，并逃避免疫檢測。 在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種詳細的機制，利用該機制腫瘤可以避開免疫系統(tǒng)和利用其力量的癌癥療法，如經過基因改造的CAR-T細胞。相關研究結果發(fā)表在2022年9月6日的Cell Metabolism期刊上，論文標題為“ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes”。
這些作者揭示了腫瘤源性因子如何刺激胞啃作用（trogocytosis）。當T細胞與癌細胞相互作用時，它們有時可以“啃咬”一小片癌細胞膜。當這一小片癌細胞膜段包括一種抗原，即癌癥特有的分子時，T細胞就可能開始在自己的細胞表面呈遞該抗原，使得它在其他T細胞看來像一個癌細胞。 胞啃作用可以影響患者自己的T細胞和那些經過基因后成為CAR-T細胞的T細胞。CAR-T細胞療法是對患者體內提取出的T細胞進行基因改造使之特異性靶向癌細胞，在實驗室中增殖后再灌注回患者體內。 論文通訊作者、賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院的Serge Y. Fuchs說，“胞啃作用可能導致三種不同的情況，而這三種情況對腫瘤患者都是不利的。首先，腫瘤細胞沒有被殺死，并且失去了一種抗原，這可能意味著即使經過基因改造后變得更為強大的T細胞也不會識別它，從而給了癌細胞一個不受控制地生長的機會窗口。第二個問題是，由于我們仍然不了解的原因，一旦T細胞從腫瘤細胞膜上取下一塊，它的活性就會大大降低。而第三個問題是非常具有諷刺意味的。因為如今，一個呈現(xiàn)腫瘤抗原的T細胞，這個'披著狼皮的羊’，可能成為'自相殘殺’的受害者，被另一個T細胞殺死?！笨偟膩碚f，其結果是殺傷性T細胞的數量和活性下降，癌細胞逃避免疫檢測和生長的機會增加。 Fuchs說，“我們看到的是，只有少量的T細胞發(fā)生胞啃作用，然后它們迅速消失，因為它們被殺死了。所以我們正在研究這種消失的行為。這很難做到---非常昂貴，非常繁瑣，但它似乎非常重要?！?/p> 由于長期以來對免疫細胞表面的受體如何指導抗癌免疫感興趣，F(xiàn)uchs及其同事們已經取得了多種發(fā)現(xiàn)，顯示出腫瘤如何能夠操縱T細胞以逃避靶向識別和殺死。 一個特別感興趣的領域是所謂的腫瘤衍生因子，或者說是癌細胞分泌到體內的蛋白、脂質和其他材料的混合物。在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)，收集這些分泌物并將產生的溶液暴露給T細胞，阻礙了這些細胞完成其抗癌工作的能力。Fuchs說，“僅僅是將它們暴露在這種受到腫瘤影響的培養(yǎng)液中，就會導致它們殺死更少的癌細胞，啃咬更多的癌細胞膜片段，因而更多被殺死。”
圖片來自Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007。 此前，人們認為胞啃作用與癌癥阻礙抗癌免疫的能力有關，但是Fuchs團隊確定了這一機制，表明暴露于腫瘤因子的T細胞經歷了基因CH25H表達水平的明顯下降。眾所周知，該基因參與改變細胞的脂質膜，并能抑制兩個細胞膜融合在一起，而這種細胞膜融合是發(fā)生胞啃作用的必要過程。當他們把CH25H產生的一種代謝物添加回去時，他們可以阻斷胞啃作用。對該途徑的進一步表征幫助Fuchs團隊確定了另一個參與者，即ATF3基因，它拮抗CH25H的活性。消除AFT3能阻止胞啃作用的發(fā)生，并恢復了T細胞殺死腫瘤細胞的能力。 這些新的見解不僅為抗癌療法提出了新的靶標，而且可能對CAR-T細胞療法具有直接意義。由于胞啃作用可能會損害CAR-T細胞療法中遞送的工程化T細胞的有效性，這些作者推測，阻斷這種作用可以提高CAR-T細胞的性能。Fuchs說，“我們想，為什么我們不使用被巧妙地稱為'裝甲CAR（armored CAR）’的方法，并在CAR-T細胞中共同表達CH25H。事實證明，這比舊的CAR-T細胞更有效?！?/p> Fuchs說:“我們想，為什么我們不使用被巧妙地稱為'裝甲CAR’的方法，并在CAR - T中共同表達CH25H。這被證明比舊的CAR - T細胞更有效?！笔聦嵣?，與未表達CH25H的CAR-T細胞相比，表達CH25H的CAR-T細胞改善了患癌小鼠的生存率。 雖然只有一小部分T細胞參與了胞啃作用，但Fuchs說，當涉及到癌癥免疫和其他過程（比如那些涉及到自身免疫的過程）時，該作用可能未被重視。在未來的研究工作中，他和同事們打算探索ATF3和CH25H以及其他分子在胞啃作用中的作用。他希望其他研究人員能接上他們的工作思路，使這些發(fā)現(xiàn)更接近于臨床應用。Fuchs說，“我可以看到這將很快用于CAR-T細胞療法中。它已經準備好了?！保?a >生物谷 Bioon.com） 參考資料： 1. Zhen Lu et al. ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes. Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007. 2. T cells that 'nibble' tumors unwittingly help cancer evade the immune response   |
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