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評估原始計劃在新的擺位和解剖結(jié)構(gòu)下的具體匹配情況需要成像。成像技術(shù)的選擇對自適應(yīng)和工作流程的不確定性有一定影響。當(dāng)前，已有CT或CBCT用于質(zhì)子自適應(yīng)工作流程的相關(guān)研究，但是MR對軟組織有更好的分辨能力，可將磁共振影像轉(zhuǎn)換成CT影像進(jìn)而計算光子劑量。已經(jīng)發(fā)布的自適應(yīng)質(zhì)子放療流程主要聚焦于自適應(yīng)計劃本身，CT或CBCT僅僅作為日常影像。將成像技術(shù)作為自適應(yīng)放療處理方法需假設(shè)成像時間短，精度高，由成像偏差導(dǎo)致的后果小。自適應(yīng)質(zhì)子治療使用CT和CBCT圖像進(jìn)行劑量計算的準(zhǔn)確性有待考察。Kurz等人比較了使用不同影像方法進(jìn)行頭頸部和前列腺自適應(yīng)質(zhì)子治療的劑量計算。計劃CT與日常CBCT圖像的DIR產(chǎn)生了vCT，并對vCT和散射校正CBCT的劑量計算進(jìn)行比較。兩種方法在頭頸部的劑量計算和質(zhì)子射程方面都取得了可接受的結(jié)果，但前列腺由膀胱解剖變化所造成的不確定性經(jīng)vCT對CBCT投影進(jìn)行散射校正的效果較好。Thummerer等人比較了從CBCTs創(chuàng)建合成CTs進(jìn)行自適應(yīng)質(zhì)子治療的三種方法，包括深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(DCNN)、DIR以及使用像素直方圖匹配的基于分析圖像的校正方法。DCNN獲得了更好的圖像質(zhì)量，DCNN和DIR圖像能精確計算質(zhì)子劑量。該作者還評估了使用基于磁共振的合成CT進(jìn)行質(zhì)子劑量計算的方法，并報告了類似的表現(xiàn)結(jié)果。一般來說，計劃CT和CBCT的HU分布和校準(zhǔn)都不相同。臨床上有報道稱，在頭頸部癌癥患者中，質(zhì)子劑量計算的分布存在顯著的劑量差異，引入直方圖匹配算法可解決。連接影像和自適應(yīng)計劃的連接需要勾畫。勾畫出正確的輪廓是進(jìn)行原始治療計劃設(shè)計中至關(guān)重要的一步。在參考的計劃影像上準(zhǔn)確地勾畫輪廓通常具有挑戰(zhàn)性，這主要是由于未知的正常組織浸潤或針對靶區(qū)的一些低對比度干擾。危及器官通常有更好的組織對比(腹部除外)。自適應(yīng)勾畫在線自適應(yīng)放療工作流程中最具挑戰(zhàn)性，因為自適應(yīng)勾畫需要人工干預(yù)或批準(zhǔn)，而且靶區(qū)位置可能缺少高對比度。基于特定的自適應(yīng)放療工作流程，可能需要自動圖像配準(zhǔn)來正確勾畫靶區(qū)及正常組織輪廓。對自適應(yīng)質(zhì)子放療來說，有兩種圖像配準(zhǔn)方法，計劃CT和每日影像的剛性配準(zhǔn)和形變配準(zhǔn)。前列腺癌的在線質(zhì)子放療可使用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行自動勾畫。與成像技術(shù)本身的不確定性和誤差相比，輪廓的不確定性和誤差具有更高的復(fù)雜性。成像的不確定性會導(dǎo)致偏差，偏差會在射束路徑上不斷累積，形成高斯不確定性輪廓。這種高斯分布是射束路徑遍歷許多CT體素的結(jié)果。相比之下，根據(jù)患者圖像勾畫的輪廓是輪廓不確定性分布的單一樣本。因為計劃基于所勾畫的體積，所以它們與勾畫過程中所產(chǎn)生的誤差也是一致的。目前，通過概率輪廓來解決或緩解這一問題的方法已經(jīng)發(fā)表。劑量計算要求評估原始計劃質(zhì)量、對每日解剖和擺位進(jìn)行劑量計算以優(yōu)化計劃質(zhì)量和提供質(zhì)量控制。對于在線自適應(yīng)，對每日解剖和擺位進(jìn)行劑量計算的時間尤其緊迫，因為通常劑量計算需要計算每個質(zhì)子微束的劑量，以優(yōu)化IMPT計劃。目前已有兩種類型的劑量計算算法應(yīng)用于日常IMPT自適應(yīng)的研究。蒙特卡洛(MC)劑量計算被稱作精度方面的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該方法需要更多的計算時間；解析劑量計算(ADC)更快速但是精度低。ADC效率高，通過將ADC應(yīng)用到GPU框架上面可以增加其計算效率。這些GPU算法具備固有的多線程，計算效率非常高。已經(jīng)有一些應(yīng)用ADC的研究成果發(fā)表。Matter等人引入了一個全功能IMPT計劃生成工具，它能夠在10秒內(nèi)產(chǎn)生一個具備同日常IMPT計劃精度相同的快速IMPT計劃，該方法非常適合在線自適應(yīng)計劃。MC方法用在GPU框架上面并在患者計劃上面得到了驗證。Qin等人提出的算法已經(jīng)在一個自動在線自適應(yīng)中進(jìn)行了測試，可以在2~5分鐘內(nèi)執(zhí)行原始計劃評估、IMPT計劃自適應(yīng)和計劃驗證。為了進(jìn)一步提高劑量計算效率，開發(fā)了增加最高質(zhì)子通量射束權(quán)重的方法。混合劑量計算算法已經(jīng)應(yīng)用到光子放療中，并且在自適應(yīng)質(zhì)子放療領(lǐng)域也顯示出了一定的前景。Nenoff等人在2020年研究了關(guān)于自適應(yīng)質(zhì)子治療劑量計算不確定性和患者解剖學(xué)之間的妥協(xié)方案。研究中使用ADC實施計算質(zhì)量較低但速度快得多，日常自適應(yīng)的優(yōu)勢超過了在劑量計算精度方面的妥協(xié)。該研究包括5例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行9次重復(fù)CT掃描，5例鼻竇患者進(jìn)行10次帶有鼻竇填充的模擬CT掃描。相對于MC自適應(yīng)，采用ADDC自適應(yīng)的CTV
V95下降2%，然而未自適應(yīng)時下降高達(dá)34%。該項研究也表明為MC受時間限制的情況，可以將ADC和MC混合使用。劑量分布遞送采用基于ADC自適應(yīng)，離線劑量精確計算采用基于MC自適應(yīng)，并考慮下次分割的累積劑量偏差，可以最大限度地減少劑量計算不準(zhǔn)確的影響。對于合適的劑量積累，傳遞到每一個解剖位置的總劑量需要遍歷所有分次中同樣的解剖位置，這可以通過形變影像配準(zhǔn)(DIR)得到。然而，通過DIR的劑量積累帶來了一個內(nèi)在問題，其準(zhǔn)確性很難甚至不可能得到驗證。在治療過程中，體內(nèi)組織會發(fā)生變化，如縮小、消失或腫脹。相隔幾周的CT掃描顯示劑量可能不合適。另外，對于透視問題，DIR算法也有重要含義。Chetty等人回顧了光子治療的劑量積累，討論了質(zhì)心、插值、直接體素跟蹤和能量轉(zhuǎn)移DIR方法。與可變形向量場的計算無關(guān)，來自原始圖像體素的等效區(qū)域不一定是矩形，也不一定與參考圖像中的體積或質(zhì)量相同。體素質(zhì)量的變化可能產(chǎn)生非物理劑量積累，其含義取決于具體情況，例如腫瘤退化類型。這對于劑量適形放療比如質(zhì)子放療來說可能影響巨大。劑量累積以不同的方式納入自適應(yīng)放療中，劑量可以在患者CT上面累加，也可以反向投遞到初始的計劃CT上。由于患者解剖結(jié)構(gòu)的變化，這兩種參照系產(chǎn)生了不同的結(jié)果，這被稱為“透視問題”?？梢酝ㄟ^每天照射的日志文件進(jìn)行再計算，如果每天分析劑量，可以根據(jù)劑量測定指數(shù)進(jìn)行修正，并納入自適應(yīng)工作流程，基于先前分次劑量累積的每日自適應(yīng)。基于從原始計劃所得到的信息來看，在線計劃自適應(yīng)策略包括再計劃及再優(yōu)化劑量重建。再計劃基于初始計劃的再次優(yōu)化，使用相同的目標(biāo)函數(shù)或限值或?qū)π碌膸缀尾捎眯碌哪繕?biāo)函數(shù)和限值。需要非常短的劑量計算和優(yōu)化時間，同時計劃批準(zhǔn)和QA的效率也要求很高。再優(yōu)化需要更改原計劃以恢復(fù)原計劃質(zhì)量或原劑量分布。根據(jù)所需的更改，這種方法可能會集中到完全重新規(guī)劃。本文主要聚焦那些發(fā)表的包含質(zhì)子掃描射束能量改變和優(yōu)化的自適應(yīng)方法，也就是再優(yōu)化劑量重建。將計劃適用至新的CT圖像上勾畫新靶區(qū)，可從計劃CT上進(jìn)行剛性配準(zhǔn)。包括兩個步驟：通過能量修正的布拉格峰位置重組以及射束權(quán)重的再優(yōu)化重新得到參考計劃。所有的射束都包括在再優(yōu)化過程中，劑量通量矩陣必須重新計算（感興趣區(qū)域外的體素不再考慮）。有幾種為平衡靶區(qū)和危及器官劑量的優(yōu)先策略已經(jīng)被提出。對10例前列腺患者橫向射野分中的3個高中低劑量靶區(qū)進(jìn)行計劃設(shè)計。自適應(yīng)算法所得到的魯棒性較低。在所展示的方法中，有96.3%的分次中前列腺癌CTV V95%≥98%，同時92.5%的CTV V107%≤2%。Bernatowicz等人提出從計劃CT到日常解剖的剛性平移輪廓，該報道包括1例帶有不同鼻咽部填充物的鼻咽癌病例、1例口咽癌病例和1例4D魯棒性優(yōu)化的肺癌病例。旨在通過創(chuàng)造新的計劃來恢復(fù)原來的劑量分布。研究了3種方法來使原計劃和新計劃之間的差異最小化。這些方法關(guān)注DVH點、體素劑量比較和等劑量線輪廓。所有的自適應(yīng)方法下，CTV的V95%≥95%并且V107%≤2%，相較于原本的計劃，采用等劑量方法產(chǎn)生的劑量分布最優(yōu)。等劑量方法的劑量重建時間在25~200秒，包括了劑量計算和優(yōu)化的時間。Jagt等人在日常手動勾畫的輪廓上進(jìn)行測試，并消除了剛性配準(zhǔn)的限制。該方法的對象仍然限于前列腺癌患者。他們還限制了質(zhì)子能量層的數(shù)量，實施了參考點(RPM)優(yōu)化方法，并允許在原計劃的基礎(chǔ)上再進(jìn)行兩次迭代，每次計算2,500個質(zhì)子射束。方法修正射束的能量，隨機(jī)射束被增加進(jìn)來，計劃被重新優(yōu)化，同時也會移除無用的射束和能量層。射束增加和優(yōu)化可以重復(fù)進(jìn)行二次迭代。為了測試新方法，勾畫輪廓需要人工進(jìn)行，并在高劑量和低劑量CTV的基礎(chǔ)上添加2 mm和3.5
mm的額外邊緣，以緩解輪廓勾畫和自動分割的不確定性。在本例中，88次掃描的真實前列腺CTV全部達(dá)到V95%≥98%，同時94.3%分次的CTV V107%≤2%。根據(jù)迭代次數(shù)的不同，這種方法需要2.9~4.6分鐘。Botas等人研究了不同的自適應(yīng)策略，包括對頭頸部癌癥患者使用帶和不帶射束權(quán)重優(yōu)化的射程位移器和等中心偏移。將等中心偏移和射束權(quán)重優(yōu)化結(jié)合的方法證明是最優(yōu)策略。該方法的第一步包括將參考CT的變形場應(yīng)用到日?；颊呓馄?，調(diào)整每個射束的原始布拉格峰位置。在不約束離散能量層的情況下對射束能量進(jìn)行修正，再評估產(chǎn)生的通量圖。當(dāng)結(jié)果不理想時，通過固定質(zhì)子通量較低的射束提供的劑量，選擇質(zhì)子數(shù)最高的一組射束并重新優(yōu)化其權(quán)重。采用這種方法，其固有的不確定性可能影響布拉格峰的位置，但不一定影響劑量分布。該報道研究了10例頭頸部患者，每個患者有6個散射校正的CBCT圖像，所有勾畫的輪廓均使用形變配準(zhǔn)。為了檢驗自適應(yīng)算法的有效性，直接在CTV上進(jìn)行優(yōu)化，而不再添加外擴(kuò)邊緣。所有患者CTV的平均V95以及99%分次內(nèi)V107%為(12.8±5.8)%，V110%為(2.1±2.4)%。危及器官的DVH依賴于患者和分次數(shù)。每個患者平均的自適應(yīng)時間是322.7秒。該方法沒有依賴于治療機(jī)器的執(zhí)行限制，如對每個射束的最小通量和總能量層數(shù)加以約束。2019年，Jagt等人發(fā)布了自適應(yīng)框架的另外一個步驟，將之前開發(fā)的技術(shù)應(yīng)用于考慮了靶區(qū)幾何改變的計劃庫中。在每個分次上，使用能量調(diào)整方法改變最優(yōu)的計劃庫。然后應(yīng)用他們之前發(fā)表的點增加和RPM優(yōu)化方法。該框架在6例局部晚期宮頸癌患者身上進(jìn)行了驗證，總共進(jìn)行了23次重復(fù)CT。通過使用2個計劃庫以及射束增加RPM優(yōu)化的2次迭代，在所有CTV上面得到V95%≥95%并且V107%≤2%的計劃質(zhì)量。Bobic等人基于Botas等人開發(fā)的框架，對10例頭頸部患者的每日和每周自適應(yīng)進(jìn)行了比較，共有320組CBCT圖像集。證明盡管每日自適應(yīng)產(chǎn)生了更好的結(jié)果，但每周自適應(yīng)通常也能成功地在整個計劃執(zhí)行過程中保持高質(zhì)量，同時減少臨床工作量(圖5)。日常擺位和解剖變化引起的隨機(jī)誤差只能由每日自適應(yīng)解決。此外，去除最初在框架中實施的能量和位置調(diào)整，可以保持初始計劃的可執(zhí)行性，因此自適應(yīng)過程只需要調(diào)整射束的權(quán)重。因此，這種方法可能被認(rèn)為是治療計劃的修正，而不是計劃重新優(yōu)化，這個差別對臨床工作流程具有潛在影響。 
圖5. (a)對3例頭頸部腫瘤患者全治療流程中的(高風(fēng)險CTV和低風(fēng)險CTV)靶區(qū)適形度演變。使用D98和D2分別評估靶區(qū)覆蓋率和過量劑量(兩者均以處方劑量的%表示)。紅點表示在每周自適應(yīng)方案中被調(diào)整的部分(OAW)。每日自適應(yīng)(OAD)達(dá)到了最佳的靶區(qū)覆蓋范圍，而每周和每日治療都優(yōu)于基于原始計劃(BP)的治療。(b) a中3例患者的DVH圖比較治療過程中的累積劑量，BP(虛線)，OAW(虛線)和OAD(實線)。在靶區(qū)覆蓋率和危及器官保護(hù)方面，OAW與OAD在A和C患者中的表現(xiàn)非常相似。對于患者B,
OAW和OAD在高危CTV覆蓋率方面有明顯差異。在靶區(qū)覆蓋率方面，患者B的OAW結(jié)果最差，僅勉強(qiáng)達(dá)到高危CTV的臨床目標(biāo)。在在線自適應(yīng)工作流程中驗證基于水模體測量的患者治療計劃是不可行的。為了進(jìn)行計劃驗證，在患者解剖圖像上利用獨立的基于MC的方法。為了測試將計劃參數(shù)輸入治療系統(tǒng)的信息反饋，建議使用機(jī)器執(zhí)行文件作為MC輸入來執(zhí)行患者計劃驗證。相比于患者特定的驗證測量，該方法具有更高的敏感性。與根據(jù)治療文件進(jìn)行QA相比，該方法的缺點是只能在患者治療后進(jìn)行，修正也只能在隨后的治療分次中。表1. 已發(fā)表的自適應(yīng)質(zhì)子治療策略
本回顧的自適應(yīng)計劃中沒有明確考慮除了患者解剖之外的不確定性。在自適應(yīng)計劃過程中對在線計劃進(jìn)行魯棒性調(diào)整，可以保證在線計劃具有較高的魯棒性。在前列腺和頭頸部中進(jìn)行了在線自適應(yīng)和魯棒性計劃的直接比較。Jagt等人對11例前列腺癌患者的魯棒性計劃和進(jìn)行了88次CT掃描的自適應(yīng)計劃。自適應(yīng)計劃提高了危及器官的平均劑量達(dá)16%。Lalonde等人對10例頭頸部癌患者(平均每人獲得33張CBCT圖像，范圍從31~35張)進(jìn)行了在線自適應(yīng)與經(jīng)典魯棒性優(yōu)化和解剖魯棒優(yōu)化的計劃比較。結(jié)果顯示，在線自適應(yīng)能夠滿足所有病例的臨床目標(biāo)，而解剖和經(jīng)典魯棒性優(yōu)化分別只有8例和4例滿足。這項研究證明了自適應(yīng)對魯棒性計劃的優(yōu)勢，但是這種優(yōu)勢能否擴(kuò)展，其精確優(yōu)勢需考慮特定的部位和病例。自適應(yīng)計劃基于影像和劑量學(xué)指標(biāo)，重點需要匹配每個分次的治療計劃。對腫瘤來說，自適應(yīng)可能會導(dǎo)致劑量熱點，除非必須分析臨床試驗的結(jié)果差異，可能并不需要擔(dān)憂。對于危及器官，計劃自適應(yīng)可能比治療計劃中劑量高或低，盡管仍然低于那些確定的限值。劑量分布的變化和較高的劑量非均勻性會導(dǎo)致偏離預(yù)期的均勻分割方案，并可能影響總的等效生物劑量。治療結(jié)果取決于所給予的生物劑量，這與在解剖場景、時間點提供的物理劑量有非常復(fù)雜的依賴關(guān)系。因此，在回顧性結(jié)果分析中，應(yīng)當(dāng)使用累積劑量而不是計劃劑量。在分次治療的背景下，自適應(yīng)治療可以被應(yīng)用于解決生物學(xué)考量。劑量在各分次之間的變化總是比用標(biāo)準(zhǔn)均勻分次提供的總劑量產(chǎn)生更大的生物效應(yīng)。研究結(jié)果表明，如果劑量的標(biāo)準(zhǔn)偏差小于每分次劑量的10%，則上述影響可以忽略不計。在自適應(yīng)劑量校正方案中，劑量校正應(yīng)均勻地應(yīng)用于剩余部分，以使方差最小化。在自適應(yīng)性工作流中維持計劃劑量分布(基于DVH限制)的另一種選擇是每日調(diào)整，以維持危及器官的TCP或NTCP。因為TCP和NTCP模型中固有的不確定性，治療計劃仍主要基于劑量學(xué)指標(biāo)。而每日自適應(yīng)作為一個相對概念，可以被用于TCP和NTCP概念。已有文章建議采取自適應(yīng)實現(xiàn)腫瘤氧合的時間和空間變化，但目前離臨床應(yīng)用還有很遠(yuǎn)的距離。此外，自適應(yīng)計劃還包括根據(jù)圖像特征推導(dǎo)出的生物指標(biāo)。 在質(zhì)子治療中，盡管RBE具有可變性和不確定性，但OAR的LET可通過魯棒性優(yōu)化來降低。在自適應(yīng)工作流程中保持對LET的考量需要全部的再計劃。因此，在自適應(yīng)治療過程中，對LET的考量因素并不能完全考慮。因此，需要根據(jù)每日日志文件重新計算劑量和LET，以確定生物等效劑量。理論上說，可以通過在自適應(yīng)工作流程中增加對LET的考量來降低生物不確定性影響。在本文中，在線自適應(yīng)面臨諸多挑戰(zhàn)。對于治療實施流程的影響依賴于所選擇的自適應(yīng)策略、影像工具、劑量計算方法和劑量評估方式。在線自適應(yīng)治療技術(shù)的實現(xiàn)正在研究中。同樣重要的是要了解自適應(yīng)治療對結(jié)果的影響，這將決定是否通過實施自適應(yīng)性策略打亂當(dāng)前的臨床工作流程。自適應(yīng)治療通常認(rèn)為對高適形治療，尤其是質(zhì)子治療更為重要。此外，由于幾何改變(包括解剖和擺位的變化)造成的射程變化會造成非常大的劑量擾動，這造成的后果可能更嚴(yán)重。與此同時，質(zhì)子治療也面臨著獨特挑戰(zhàn)，因為與光子治療相比，質(zhì)子治療在危及器官中的劑量分布通常更不均勻。另一方面，質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療射野的復(fù)雜性為自適應(yīng)計劃提供巨大潛力，因為自適應(yīng)工作流程中不僅可以包括通量，而且包括能量(布拉格峰位置)。由于質(zhì)子治療對正常組織的劑量積累更低，對許多病灶的治療開始步入大分割時代。這將會影響自適應(yīng)計劃策略。隨著治療過程總時間的減少，患者病灶的變化可能會變??；更少的分次數(shù)也使回顧性修正計劃的空間變小。(質(zhì)子中國 編輯報道)參考文獻(xiàn)：Paganetti H, Botas P, Sharp GC, et al. Adaptive proton therapy. Phys Med Biol. 2021 Nov 15;66(22):10.1088/1361-6560/ac344f.
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