眾所周知，阿爾茨海默?。ˋD）病理過程詭譎漫長，甚至早在癥狀出現(xiàn)的幾十年前就已經(jīng)“默默”埋下了種子?？烧嬲軌蚋淖傾D進展的治療方案依然屈指可數(shù)。天下苦AD久矣!

目前我國AD患者已突破1300萬，而且隨著中國老年化程度不斷加深，患病人口正在快速增加[1]。正因如此，精準(zhǔn)制定預(yù)防策略一直以來都是核心問題，弄清楚何時出現(xiàn)AD癥狀以及確定預(yù)防時間節(jié)點自然便是重中之重。

近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Xiong Chengjie教授團隊的相關(guān)研究成果在著名期刊Brain上發(fā)表[2]。他們首次揭示了從18歲開始成年人的腦脊液和影像學(xué)生物標(biāo)志物隨時間變化規(guī)律和相對順序，通過了解它們何時開始加速變化來預(yù)測AD疾病進展。

具體來說，與基線年齡18-45歲區(qū)間相比，45-50歲區(qū)間人群的腦脊液Aβ42和Aβ42/Aβ40比值出現(xiàn)縱向加速降低，總tau蛋白水平（Tau）和磷酸化的Tau181（pTau181）縱向加速增加。隨年齡增長，50-55歲區(qū)間人群中可觀察到用于檢測腦內(nèi)Aβ沉積的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）標(biāo)準(zhǔn)攝取值比率（PiB SUVR）加速增加；55-60歲區(qū)間海馬體積加速減少；65-70歲區(qū)間，皮質(zhì)厚度加速減少和認(rèn)知能力加速下降；70歲之后，海馬體積（減少）和認(rèn)知能力（下降）持續(xù)加速變化。另外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（APOE ?4）比預(yù)期更早地（在18-45歲開始）調(diào)節(jié)生物標(biāo)志物。

以上結(jié)果表明了可能出現(xiàn)AD神經(jīng)病理變化的最早年齡區(qū)間，為相關(guān)試驗設(shè)計給出了精確啟示，臨床意義重大。

研究論文首頁

臨床上，通過測定Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、Tau、pTau181和PET掃描Aβ斑塊成像、磁共振（MRI）掃描大腦結(jié)構(gòu)等數(shù)據(jù)，可綜合評估與神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知衰退相關(guān)的Aβ沉積老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)情況，以此來識別早期神經(jīng)病理事件。

今年有研究發(fā)現(xiàn)，Aβ在AD早期就已沉積在神經(jīng)元細胞內(nèi)，隨后形成的老年斑塊，其實是神經(jīng)元凋亡后的殘骸[3]。這就提示，標(biāo)記物的變化可能發(fā)生在更年輕的18-45歲階段（甚至18歲以前），但如今預(yù)防/治療AD癥狀的臨床試驗，大都集中在基線年齡為65歲及以上的老年人，對18-45歲認(rèn)知正常年輕人群的研究，目前仍非常匱乏?？善@些信息對確定最早可能發(fā)生的AD變化至關(guān)重要。就問這尷不尷尬？

所以，大部分參與者在試驗期間都不會（來不及）出現(xiàn)明顯癥狀，從而造成大量的資源被白白浪費，無效試驗時有發(fā)生，很多AD新藥折戟沉沙，眾多藥企紛紛退場。這讓原本就已充滿“路障”的AD賽道變得越來越荊棘。

面對如此撲朔迷離的AD，研究團隊計劃先從年齡（最大危險因素）和APOE ?4（最大遺傳危險因素）著手，旨在找到生物標(biāo)志物隨時間變化的規(guī)律/相對順序和揭示APOE ?4潛在效應(yīng)，這樣一來，就有可能精準(zhǔn)“搜索”到只在未來幾年出現(xiàn)癥狀的人，才有機會建立起合理的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，使試驗效率大大提高，讓更佳治療/預(yù)防方案破冰成為可能。

研究團隊之前已根據(jù)年齡和PET掃描數(shù)據(jù)開發(fā)出了一種新型算法，可評估現(xiàn)在認(rèn)知正常的人何時會出現(xiàn)AD癥狀，并可預(yù)估出現(xiàn)認(rèn)知障礙之前的時間[4]。結(jié)合以上，研究團隊再利用正在進行的8個縱向研究，形成一個大型的生物標(biāo)志物和認(rèn)知數(shù)據(jù)庫，共納入了2703名參與者，基線年齡從18歲到103歲，平均年齡約66歲，女性比例約60%，APOE ?4攜帶者比例高于30%。并按年齡分為18-45、45-50、50-55、55-60、60-65、65-70、70-75、75-104歲8個合理區(qū)間，中位隨訪時間為5-6年。

篩選掉不滿足3次連續(xù)觀察的參與者后，研究團隊將參與者按標(biāo)志物類型分為認(rèn)知隊列（2137名）、MRI隊列（544名，海馬體積和皮質(zhì)厚度）、PET PiB隊列（285名，平均皮質(zhì)和楔前葉SUVR）以及腦脊液隊列（249名，Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、Tau和pTau181），并利用線性混合效應(yīng)（LME）模型，分別比較不同年齡區(qū)間的標(biāo)志物變化率，來推斷生物標(biāo)志物隨時間變化規(guī)律/相對順序和揭示APOE ?4如何改變縱向軌跡。

對于“加速”，研究團隊也給出了特別解釋：它并不代表參與者內(nèi)部變化率的加速，而是指從一個較年輕的基線年齡區(qū)間與下一個較年長年齡區(qū)間的生物標(biāo)志物平均變化率的增加/減少。這樣對于研究邏輯的理解非常有助益。

研究團隊首先探討基線年齡在18-45歲區(qū)間的縱向軌跡，在認(rèn)知列隊復(fù)合分析中，學(xué)習(xí)能力的年變化率具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.0093）；Aβ42和Aβ42/Aβ40比值的年變化率分別為9.03 pg/ml（P=0.0028）和0.0002（P=0.0077）；MRI皮質(zhì)厚度隨著時間的推移而減少，具有顯著性差異（P＜0.0001）；PiB SUVR、Tau和pTau181也觀察到有減少趨勢（P＞0.05）。

主要AD生物標(biāo)志物年變化率及其相對于基線年齡區(qū)間的95% CIs

對于基線年齡超過45歲的參與者，在腦脊液列隊中，唯一能觀察到Aβ42顯著加速減少的年齡區(qū)間是45-50歲（P=0.0055）；Aβ42/Aβ40比值的年變化率在45-50歲和65-70歲區(qū)間均產(chǎn)生加速下降（P＜0.0001）；Tau和pTau181的變化率在所有年齡區(qū)間呈正值趨勢，并在45-50歲和65-70歲區(qū)間顯示出統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05）。

在PET PiB隊列中，平均皮質(zhì)和楔前葉的SUVR均在基線年齡50-55歲區(qū)間，首次被觀察到顯著性加速增加（P＜0.05），直至65-70歲區(qū)間后變化開始放緩。

在MRI列隊中，基線年齡55-60歲區(qū)間的海馬體積比上一個年齡區(qū)間減少了兩倍以上（P=0.008），并在60-75歲三個區(qū)間持續(xù)加速減少（P＜0.0001）。皮質(zhì)厚度僅在65-70歲區(qū)間出現(xiàn)首次/唯一一次出現(xiàn)顯著加速減少（P＜0.0001）。

最后，認(rèn)知能力在基線年齡65-70歲區(qū)間出現(xiàn)首次顯著加速下降，年下降速率比60-65歲區(qū)間增快了兩倍以上（P＜0.0001），隨后便一直持續(xù)下降。

不同基線年齡區(qū)間的主要生物標(biāo)志物縱向軌跡（實線）

數(shù)據(jù)點和線是基于LME模型擬合的AD生物標(biāo)記物的平均表達

黑色的虛線曲線是在整個年齡跨度內(nèi)的立方樣條平滑曲線

另外APOE ?4可能會改變Aβ代謝和神經(jīng)元損傷的縱向軌跡，對AD預(yù)防試驗設(shè)計也有重要意義。其潛在的效應(yīng)機制非常值得探究，因此研究團隊建立APOE ?4攜帶者和非攜帶者的單獨LME模型，并將APOE ?4狀態(tài)作為協(xié)變量，獨立地重復(fù)了上述類似的分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在18-45歲區(qū)間，僅APOE ?4非攜帶者可觀察到Aβ42和Aβ42/Aβ40比值顯著增加以及PiB SUVR顯著減少；一旦基線年齡超過45歲，兩者的差異更為凸顯，APOE ?4攜帶者所有腦脊液標(biāo)志物、PiB SUVR和認(rèn)知能力的變化率均顯著大于非攜帶者，并在45-50/50-55歲年齡區(qū)間發(fā)生了第一個加速縱向變化，而在這兩個相同的年齡區(qū)間內(nèi)，非攜帶者只有PiB SUVR皮質(zhì)厚度和認(rèn)知能力出現(xiàn)了最早的縱向加速變化。

原本以為APOE ?4對于生物標(biāo)志物的縱向調(diào)節(jié)效應(yīng)可能發(fā)生在老年（65歲及以上）之后，以上結(jié)果提示，APOE ?4要比預(yù)期更早地（在18-45歲區(qū)間）開始調(diào)節(jié)生物標(biāo)志物了。

不同基線年齡區(qū)間的APOE ?4攜帶者（紅色）和非攜帶者（綠色）的縱向軌跡（實線）

數(shù)據(jù)點和線是基于LME模型擬合的AD標(biāo)記物的平均表達

虛線：在整個年齡跨度內(nèi)的立方樣條平滑曲線（黑色代表APOE ?4攜帶者，深紫色代表APOE ?4非攜帶者)

最后，經(jīng)過Benjamini-Hochberg敏感性校正分析，得出Aβ42（FDR P=0.0386）、Aβ42/Aβ40比值（FDR P=0.0015）在基線年齡45-50歲區(qū)間發(fā)生加速減少，Tau發(fā)生加速增加（FDR P=0.0551），PiB平均皮質(zhì)SUVR發(fā)生加速升高（FDR P=0.0551）；海馬體積在55-60歲區(qū)間發(fā)生加速減少（FDR P=0.03）；皮質(zhì)厚度（FDR P＜0.0001）和認(rèn)知能力（FDR P＜0.0001）均在65-70歲區(qū)間加速下降；另外在65-70歲區(qū)間，MRI標(biāo)記物（FDR P＜0.0001）和認(rèn)知能力（FDR P＜0.0013）發(fā)生額外的顯著性加速變化。

當(dāng)然，本研究也存在一些不足，比如研究對象并沒有納入小于18歲的人群，這有可能會錯過此年齡段生物標(biāo)志物變化的潛在機制；另外樣本量和縱向隨訪時長仍然有限，高加索人種占比較高，納入人種較為單一。

但瑕不掩瑜，總的來說，本研究解決了之前一些橫斷面研究的“老大難問題”，比如隨訪時間短、樣本量相對較小等。最關(guān)鍵的是本研究有可能為試驗方案提示精確的最佳時間窗口。例如，針對Aβ和Tau的一級預(yù)防試驗可能需要從45-55歲區(qū)間開始；如果要針對已有生物標(biāo)志物呈陽性結(jié)果的個體，對其開展認(rèn)知能力二級預(yù)防試驗，那么從65-70歲區(qū)間開始更為合適。

希望在不久的將來，“腦中的橡皮擦”再也擦不掉任何美好和生命的痕跡！“困在時間里的人”能因為上述研究所得出的標(biāo)志物時間變化規(guī)律，看到一絲新的曙光。

參考文獻：

1. 《中國阿爾茨海默病報告2021》（AD報告）.

2. Luo J, Agboola F, Grant E, et al. Accelerated longitudinal changes and ordering of Alzheimer disease biomarkers across the adult lifespan [published online ahead of print, 2022 Aug 4]. Brain. 2022;awac238. doi:10.1093/brain/awac238.

3. Ju YH, Bhalla M, Hyeon SJ, et al. Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer's disease. Cell Metab. 2022;34(8):1104-1120.e8. doi:10.1016/j.cmet.2022.05.011.

4. Schindler SE, Li Y, Buckles VD, et al. Predicting Symptom Onset in Sporadic Alzheimer Disease With Amyloid PET. Neurology. 2021;97(18):e1823-e1834. doi:10.1212/WNL.0000000000012775.