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重 癥 急 性 胰 腺 炎（severe acute pancreatitis,SAP）約占急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）的15%~20%，不僅起病急、病情進(jìn)展快，而且易并發(fā)胰外重要臟器損傷甚至發(fā)生多臟器功能障礙，致使患者的病死率高達(dá) 15%~30%。 目前，被臨床醫(yī)生廣泛重視且研究較多的是 SAP 并發(fā)的肺、腎、腸道等損傷，如急性呼吸窘迫綜征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）、急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）以及腸道損傷。其中，肺作為 SAP 發(fā)生后最早受損的器官，ARDS 作為 SAP 患者 1 周內(nèi)死亡的重要因素，常因患者早期發(fā)生的氣短、呼吸困難、低氧血癥、甚至呼吸衰竭等癥狀而被發(fā)現(xiàn) ；AKI 作為 SAP 的常見并發(fā)癥及預(yù)后不良的重要病因，常因尿量減少以及常規(guī)腎功能檢測(cè)出現(xiàn)血肌酐異常增高而確診；SAP 腸道損傷雖臨床癥狀相對(duì)不典型，但也可因腹部體征或在對(duì)患者進(jìn)行腹內(nèi)壓監(jiān)測(cè)時(shí)被臨床關(guān)注，且近年圍繞腸道免疫在 SAP 進(jìn)展中作用的研究也較多，因此也被逐漸重視。然而，SAP 并發(fā)的心臟損傷，因?yàn)槠渑R床癥狀多不典型，易與有效循環(huán)血容量不足、疼痛、電解質(zhì)紊亂等原因所致心律失常、肺損傷或腹內(nèi)壓升高等所致氣短以及消化道癥狀等所混淆，因而易被漏診。 多數(shù)臨床醫(yī)生常誤認(rèn)為 SAP 心臟損傷的發(fā)生率不高，因此很少予以重視。然而，有研究報(bào)道，所有的 AP 均可并發(fā)心臟損傷，即其發(fā)生率為100%。其中輕癥 AP 所并發(fā)的心臟損傷程度較輕、可自行恢復(fù) ；而 SAP 并發(fā)嚴(yán)重心臟損傷的發(fā)生率高達(dá) 60.5%，且可伴發(fā)心臟功能障礙。雖然，國內(nèi)并未見關(guān)于 SAP 心臟損傷發(fā)病率的權(quán)威流行病學(xué)數(shù)據(jù)，在國外如美國疾病預(yù)防控制中心網(wǎng)站也未檢索到相關(guān)資料，但以下證據(jù)也可間接證實(shí)SAP 心臟損傷并非少見、應(yīng)予重視 ：在“亞特蘭大 AP 分類、定義國際共識(shí)”中明確指出，呼吸、心血管、腎臟應(yīng)作為評(píng)估 AP 患者是否并發(fā)器官衰竭的三個(gè)必要器官系統(tǒng) 。因?yàn)?，SAP 心臟損傷是導(dǎo)致 SAP 難以治愈、病死率升高的重要原因，約占 SAP 死因構(gòu)成的 10%~30%，所以在對(duì) SAP患者進(jìn)行診治時(shí)，不應(yīng)忽略對(duì)心臟損傷的關(guān)注。2 病理生理機(jī)制 SAP引發(fā)的心臟損傷涉及神經(jīng)因素、體液因素、細(xì)胞因素、代謝異常、炎癥介質(zhì)等多種機(jī)制。在SAP 早期，胰蛋白酶、炎癥介質(zhì)使微循環(huán)血管通透性增加，使胰腺組織水腫、壞死和腹腔內(nèi)大量體液蓄積，導(dǎo)致有效循環(huán)血量急劇下降，冠脈供血不足，致使心肌細(xì)胞缺血缺氧、心肌纖維被動(dòng)拉長易位，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜損傷 ；隨后，炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和放大效應(yīng)使腫瘤壞死因子 -α、白介素 6 等促炎細(xì)胞因子以及其他具有心肌抑制作用的因子大量釋放，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的完整性進(jìn)一步受損。另外，上述因素包括細(xì)胞因子以及胰酶、腸道屏障功能受損所致的內(nèi)毒素血癥等，均可直接損害心肌，并可通過直接損傷血管內(nèi)皮、導(dǎo)致微血栓形成等方式，進(jìn)一步加重心肌微循環(huán)障礙，同時(shí)也可誘發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。 然而，SAP 心臟損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，除上述外，還可能涉及疼痛和（或）血容量不足所致交感應(yīng)激、治療過程中容量過負(fù)荷以及電解質(zhì)紊亂等 ；在微觀層面，包括心肌細(xì)胞凋亡、自噬、鈣超載、線粒體功能紊亂等機(jī)制，但確切機(jī)制尚未闡明。因此，開展 SAP 心臟損傷的相關(guān)分子機(jī)制研究對(duì)SAP 患者的治療及改善預(yù)后均具有重要意義。在本團(tuán)隊(duì)既往研究中，圍繞 SAP 心臟損傷的分子機(jī)制也開展了一些初步探索，圍繞 HMGB1/TLR4 信號(hào)軸等進(jìn)行了多項(xiàng)研究，并發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡對(duì) SAP 心臟損傷的潛在保護(hù)作用 。 3 臨床表現(xiàn) SAP 心臟損傷可累及心血管系統(tǒng)的各個(gè)層面：如累及心內(nèi)膜或心外膜，可發(fā)生心包炎、心包積液；如累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，可導(dǎo)致心律失常，甚至心臟驟停 ；如累及心肌，可導(dǎo)致心肌纖維變性、壞死、斷裂，誘發(fā)中毒性心肌炎、心功能不全甚至心源性休克，并出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。另外，如患者既往有心臟病病史，則可出現(xiàn)原有癥狀加重。 SAP 心臟損傷累及的部位不同，可出現(xiàn)不同的臨床癥狀，但其中以心功能改變和心律失常較為常見（見表 1）。SAP 心臟損傷時(shí)，患者可在腹痛、惡心、嘔吐等消化道癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)胸痛、胸悶、氣短、心悸等臨床表現(xiàn)，甚至發(fā)生急性心肌梗死、心源性休克、急性心力衰竭以及各種心律失常甚至室顫、心臟驟停等心血管事件。
4 診斷與實(shí)驗(yàn)室檢查 與劉峰宇和孫同文近期發(fā)表的述評(píng)中關(guān)于膿毒癥心肌病的診斷與實(shí)驗(yàn)室檢查相似，SAP 心臟損傷目前也尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且尚缺少特異性高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，因此，對(duì) SAP 心臟損傷的診斷仍需依據(jù)常規(guī)指標(biāo)如心肌酶、肌鈣蛋白 I、腦鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）、N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）（需綜合年齡、腎功能等因素進(jìn)行判斷）、心電圖、心臟超聲等，同時(shí)結(jié)合患者的既往史、臨床癥狀、生命體征及血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)等進(jìn)行綜合判斷。 以下情況應(yīng)考慮可能存在 SAP 心臟損傷 ：⑴不能用發(fā)熱、疼痛、低血容量、低氧血癥、貧血、電解質(zhì)紊亂等原因解釋的心動(dòng)過速（心率 >100 次/min）或心率緩慢（心率 <50 次 /min）；⑵新出現(xiàn)的心功能不全、肺水腫，或不能用低血容量解釋的低灌注 ；⑶心電圖上新出現(xiàn)的 ST-T 段抬高或壓低，或 T 波改變，或異常的 Q 波或 U 波，以及各類心律失常 ；⑷心肌酶（乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等）、肌鈣蛋白 I、BNP、NT-proBNP等增高；⑸心臟超聲提示心肌收縮或舒張功能異常、心包積液等。4.1 心電圖 50% 的 AP 患者可出現(xiàn)心電圖異常（常見竇性心動(dòng)過速、T 波低平、倒置或 ST 段壓低），且可發(fā)生在病程的各個(gè)階段。部分患者的心電圖異?？沙室贿^性，并且伴隨病情改善而恢復(fù)。然而，部分患者尤其 SAP 患者的心電圖異常也可持續(xù)存在，甚至可能伴發(fā)心絞痛、充血性心力衰竭甚至猝死。所以，在 SAP 病程的任何階段，根據(jù)病情隨時(shí)進(jìn)行心電圖檢查對(duì)于發(fā)現(xiàn) SAP 心臟損傷十分重要。另外，有研究發(fā)現(xiàn)高達(dá) 68% 的 SAP 患者可出現(xiàn) QTc 延長（≥ 440 ms），且所有死亡患者的 QTc均延長，因此，QTc 值得關(guān)注。由于部分 SAP 患者可出現(xiàn) ST 段下移、抬高，或 T 波低平、倒置、雙向倒置等，甚至可能出現(xiàn)異常Q波，因此易被誤診為心血管系統(tǒng)疾病，尤其當(dāng)心肌酶、肌鈣蛋白等指標(biāo)異常時(shí)，往往易被誤診為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS），因此，應(yīng)注意與 ACS 鑒別。所以，不僅應(yīng)將 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖作為常規(guī)檢查，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行 18 導(dǎo)聯(lián)心電圖，并且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心電圖、心肌酶以及心臟超聲等的變化。4.2 心臟超聲及血流動(dòng)力學(xué) 類似于膿毒癥，部分 SAP 心臟損傷患者在早期可呈現(xiàn)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的心臟超聲及血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，即心臟指數(shù)增加、外周血管阻力降低，但約 40% 的患者卻出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)降低和外周血管阻力降低。另外，部分患者也可僅表現(xiàn)為心肌抑制，或節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常。在進(jìn)行心臟功能評(píng)估時(shí)，還易忽略對(duì)舒張功能的判斷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心臟舒張功能障礙是AP 最早出現(xiàn)的心臟事件。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，59.6% 的 AP 患者存在心臟舒張功能障礙，且所有死亡患者均存在舒張功能障礙，因此，是否存在舒張功能的異常也應(yīng)作為心臟損傷的判定指標(biāo)。黃雋敏等研究發(fā)現(xiàn)，依據(jù)心臟超聲檢測(cè) E'/A'可以有效判斷 SAP 患者的左室舒張功能情況，因此，該指標(biāo)或可用于判定 SAP 心臟損傷，但其診斷價(jià)值尚需研究。另外，根據(jù)一例酒精性 AP 患者的病例報(bào)告可見，由于左心室基底部與心尖部運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，該患者短暫出現(xiàn)了類似于應(yīng)激性心肌?。═akotsubo 心肌?。┑摹暗怪玫?Takotsubo”心臟超聲表現(xiàn) ，因此，SAP 心臟損害也需與應(yīng)激性心肌病進(jìn)行鑒別。心臟超聲不僅可以直觀地觀察 SAP 患者的心臟室壁運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性、評(píng)估心臟功能，還可有效判斷心包積液或心包填塞。另外，心臟超聲還可用于判斷容量負(fù)荷狀態(tài)，使臨床醫(yī)生可以及時(shí)調(diào)整液體復(fù)蘇方案。需注意的是，雖然多數(shù)患者可出現(xiàn)心臟電生理異?；蛐难芟到y(tǒng)功能紊亂，但并非所有患者都有典型的、顯著的臨床表現(xiàn)。尤其在發(fā)病初期，心臟損傷的臨床表現(xiàn)常不顯著，容易被 SAP 臨床癥狀或其所致的全身炎癥反應(yīng)、癥狀所掩蓋，因此需引起重視。5 鑒別診斷 SAP 心臟損傷易被誤診為原發(fā)性心血管系統(tǒng)疾病如 ACS，而 SAP 并發(fā) ACS 的發(fā)生率雖較低，但會(huì)顯著增加患者病情的危重程度以及治療難度，因此需重視患者的臨床癥狀，并且結(jié)合病史、查體、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及心電圖、心臟超聲、心肌酶等進(jìn)行鑒別診斷。以下內(nèi)容或有助于鑒別 SAP 心臟損傷與 ACS ：⑴ SAP 心臟損傷患者的心前區(qū)不適癥狀（胸痛、胸悶等）一般較 ACS 輕 ；⑵ SAP心臟損傷患者多伴有典型的消化道癥狀 ；⑶ SAP心臟損傷患者無 ACS 典型的心電圖動(dòng)態(tài)衍變過程（除非合并 ACS）；⑷伴隨 SAP 病情的好轉(zhuǎn)，多數(shù)SAP 心臟損傷患者的相應(yīng)臨床癥狀可好轉(zhuǎn)。6 治療 SAP 心臟損傷往往是可逆的，對(duì) SAP 患者及時(shí)有效地治療是改善心臟損傷的重要前提，因此，除原發(fā)病的治療（包括治療 AP 的病因以及治療 SAP）外，合理液體復(fù)蘇的同時(shí)進(jìn)行有效地容量評(píng)估和管理、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)平衡、防治心律失常、改善心肌氧供需平衡、改善心臟功能應(yīng)作為診療的核心。6.1 病因治療 依據(jù) AP 相關(guān)共識(shí)及指南治療 AP 的病因，如針對(duì)膽源性急性胰腺炎合并膽管炎或持續(xù)膽道梗阻患者應(yīng)盡早解除梗阻，針對(duì)高甘油三酯血癥性急性胰腺炎患者應(yīng)使用胰島素或血漿置換等措施盡快降低血清甘油三酯水平 ；同時(shí)積極治療 SAP。6.2 液體復(fù)蘇和容量評(píng)估管理 液體復(fù)蘇是 AP 治療的重點(diǎn)，一方面可以改善胰腺微循環(huán)，另一方面也可改善心臟、腎臟、腸道等臟器的微循環(huán)，繼而改善組織灌注及氧供，從而改善 SAP 患者的預(yù)后。雖然早期液體復(fù)蘇是 AP 治療的首要方法，但如果補(bǔ)液不當(dāng)，則將反而加重患者的器官功能損傷，導(dǎo)致病情進(jìn)展、加重。尤其針對(duì)老年患者，液體過負(fù)荷可能導(dǎo)致心臟損傷，誘發(fā)心功能不全。而許多患者經(jīng)容量復(fù)蘇后常存在容量過負(fù)荷的情況，因此均可能加重病情。因此，在進(jìn)行補(bǔ)液的同時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者既往心肺功能狀態(tài)以及入院時(shí)的容量狀態(tài)，同時(shí)參考中心靜脈壓、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓以及其他血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)如心搏量、每搏變異率、心排量等指標(biāo)以綜合評(píng)估容量空間和容量反應(yīng)性，避免因液體復(fù)蘇不當(dāng)以及血管活性藥物或鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物等導(dǎo)致心功能不全、肺水腫或腹腔內(nèi)高壓。 液體復(fù)蘇是 SAP 治療的重點(diǎn)，而對(duì)容量狀態(tài)的把控也是防治 SAP 心臟損傷的重點(diǎn)。臨床治療過程中，許多患者經(jīng)液體復(fù)蘇，如血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)“不穩(wěn)反差”或者“先穩(wěn)后差”，血壓“不升反降”或者“先升后降”，都應(yīng)考慮心功能因素如心臟損傷的可能。因此，如果能結(jié)合床旁超聲，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心臟功能，并結(jié)合肺超聲以及下腔靜脈變異度等，或許能夠更準(zhǔn)確地進(jìn)行液體評(píng)估和管理。如考慮液體過負(fù)荷，則可適度采取容量“負(fù)平衡”策略，必要時(shí)甚至進(jìn)行“反向補(bǔ)液”——利尿或超濾。6.3 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)平衡 雖然抗炎治療并未作為治療 AP 的首選推薦方案，但采取適當(dāng)?shù)目寡字委煵呗曰蛟S可以在減輕胰腺損傷的同時(shí)，降低炎癥風(fēng)暴對(duì)心臟的損傷。然而，尚無公認(rèn)的可有效減輕AP炎癥反應(yīng)的藥物。烏司他丁可用于改善 AP 的炎癥反應(yīng)，且基礎(chǔ)研究表明烏司他丁對(duì)心肌梗死具有保護(hù)作用；另外，烏司他丁聯(lián)合生長抑素也可改善 SAP 患者的促炎反應(yīng)。然而，烏司他丁是否可改善 SAP 心臟損傷尚不清楚。連 續(xù) 性 腎 臟 替 代 治 療（continuous renal replacement therapy, CRRT）能清除大量的炎癥因子，因此可能對(duì) SAP 炎癥反應(yīng)失衡所致心臟損傷具有改善作用。然而，過度、不合理地實(shí)施 CRRT也可能反而抑制免疫功能，增加感染風(fēng)險(xiǎn) ，因此同樣可能增加 SAP 患者后期合并感染的風(fēng)險(xiǎn)。雖然有研究提出，在 72 h 內(nèi)進(jìn)行 CRRT 可能改善SAP 患者的預(yù)后，且《血液凈化急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)》也推薦可于 48~72 h 實(shí)施 CRRT，但我國的多部 AP 相關(guān)共識(shí)中卻并未推薦常規(guī)使用CRRT，僅建議在 SAP 并發(fā) AKI、腹腔間室綜合征時(shí)實(shí)施 CRRT。雖然 CRRT 用于 SAP 心臟損傷的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，但存在嚴(yán)重的容量過負(fù)荷、心力衰竭、肺水腫或伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、利尿劑抵抗時(shí)，CRRT 不失為一種有效的治療措施。關(guān)于CRRT 用于治療 SAP 的啟動(dòng)時(shí)機(jī)，可參考李明霞和趙雙平的述評(píng)。6.4 β 受體阻滯劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇性 β1 受體阻滯劑艾司洛爾可以減輕 SAP 大鼠的炎癥反應(yīng)，改善肺及胰腺損傷 ，但目前尚未見 β1 受體阻滯劑在 SAP 心臟損傷的實(shí)驗(yàn)研究。如 SAP 患者存在顯著的心動(dòng)過速，在積極糾正缺氧、貧血、休克、電解質(zhì)紊亂等可能誘因后，經(jīng)充分的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估后，如選擇使用短效 β 受體阻滯劑控制心動(dòng)過速中的“非代償部分”，不僅能降低心肌耗氧量、心律失常風(fēng)險(xiǎn)，還能發(fā)揮抑制交感應(yīng)激、改善炎癥反應(yīng)的作用。但是，應(yīng)用 β 受體阻滯劑的同時(shí)需密切注意血流動(dòng)力學(xué)變化，尤其關(guān)注心搏量、心排量以及外周灌注情況。6.5 改善心肌氧供需平衡 一方面糾正導(dǎo)致心肌耗氧量增加的因素，如心律失常、疼痛、發(fā)熱等，另一方面改善心肌供氧，如進(jìn)行合理氧療 / 治療影響氧合或氧供的因素如低血容量、休克、貧血、ARDS、胸腔積液、腹腔間室綜合征等，同時(shí)在必要時(shí)適當(dāng)應(yīng)用改善冠脈供血的藥物，將有利于改善心肌的氧供需平衡。6.6 糾正心律失常 應(yīng)注意維持電解質(zhì)平衡，并及時(shí)對(duì)可能導(dǎo)致心律失常的因素進(jìn)行干預(yù)。如發(fā)生心律失常，則應(yīng)綜合患者的血流動(dòng)力學(xué)、心功能情況等進(jìn)行積極干預(yù)。另外，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常所致嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行電復(fù)律 / 起搏。6.7 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜 可采取適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜措施，不僅可以減少應(yīng)激反應(yīng)，也可減少機(jī)體氧耗。但進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療時(shí)，需關(guān)注藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，同時(shí)避免可能加重胰腺炎的藥物（如丙泊酚慎用于高甘油三酯血癥性急性胰腺炎）。6.8?改善心肌收縮力 針對(duì)存在顯著心肌收縮功能不全的患者，可適當(dāng)應(yīng)用正性肌力藥物。 6.9? 糾正心源性休克
如嚴(yán)重心功能不全伴心源性休克患者經(jīng)常規(guī)治療無改善，可實(shí)施主動(dòng)脈球囊反搏以改善冠脈灌注和腦血流同時(shí)減少心臟做功及氧耗，但主動(dòng)脈球囊反搏用于 SAP 心臟損傷的治療效果尚不清楚。對(duì)于 SAP 并發(fā) ARDS 患者，體外膜肺氧合作為一種“最后手段”已被應(yīng)用，但患者病死率仍較高。而對(duì)于嚴(yán)重心源性休克的 SAP 心臟損傷患者，體外膜肺氧合是否也可以作為“最后手段”有待驗(yàn)證。 AP 可導(dǎo)致心臟損傷，其中 60.5% 的 SAP 患者可出現(xiàn)較為嚴(yán)重的心臟損傷并伴發(fā)心臟功能障礙 。然而，在心臟損傷的發(fā)病初期，心臟電生理異?；蛐难芟到y(tǒng)功能紊亂的臨床表現(xiàn)易被 SAP 原有的臨床癥狀所掩蓋，因此極易被忽視甚至誤診。所以，關(guān)注患者新發(fā)生的心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，結(jié)合生命體征、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并動(dòng)態(tài)復(fù)查心肌酶、肌鈣蛋白及 BNP 等，尤其重視心電圖、心臟超聲的動(dòng)態(tài)演變，有助于避免漏診。在積極去除病因并治療 SAP 的同時(shí)，進(jìn)行合理的容量管理，同時(shí)采取必要的心臟保護(hù)措施，將對(duì) SAP 心臟損傷的防治具有積極的作用。
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