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根據(jù)美國華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心和法國格勒諾布爾阿爾卑斯大學的研究人員在小鼠身上進行的一項新的研究，兩種藥物的實驗性組合能阻止小細胞肺癌---肺癌中最致命的一種形式---的進展。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月1日的Cancer Discovery期刊上，論文標題為“SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk”。
其中的一種藥物是環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide），它是一種過時的化療藥物，曾經(jīng)用于治療小細胞肺癌。在20世紀80年代，它被鉑類藥物替換。這兩種藥物起初都很有效，但幾個月后隨著癌癥產(chǎn)生抗藥性而失效。鉑類藥物已成為治療標準，主要是因為它們的副作用較小，但它們并沒有大幅改善預后。如今，小細胞肺癌患者在診斷后存活的時間不到一年半。 然而，在這項新的研究中，這些作者指出小細胞肺癌細胞通過激活一個特定的修復過程來抵抗環(huán)磷酰胺，并證實破壞這個修復過程會讓這種藥物更有效，至少在小鼠身上是這樣。這為更好地治療最不容易治療的癌癥之一---小細胞肺癌---提供了一條途徑。 論文共同通訊作者、華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院的Nima Mosammaparast博士說，“小細胞肺癌有一種治療方案---鉑類藥物---這可能會增加兩到六個月的壽命。問題是，這種腫瘤最初對治療有反應，但后來又復發(fā)了。這一點30年來都沒有改變。這種腫瘤對幾乎所有的治療都有巨大的抵抗性。因此，這項新的研究表明，我們實際上可以將一種新的靶標與一種舊的藥物結(jié)合起來，以減少抗藥性，并有可能使治療效果更好，這就給這些患者一個更好的機會?！?/p> 這項新的研究是偶然的。論文共同通訊作者、格勒諾布爾阿爾卑斯大學教授Nicolas Reynoird博士研究細胞內(nèi)的內(nèi)部信號傳遞以及這種信號傳導的失調(diào)如何導致癌癥的進展和抗藥性。幾年前，他的團隊發(fā)現(xiàn)一種名為RNF113A的蛋白可能在小細胞肺癌中起作用，但是他們無法確定這種蛋白的作用。與此同時，Mosammaparast當時在研究細胞如何修復受損的DNA。2017年，他在Nature期刊上發(fā)表了一篇論文，描述了癌細胞如何修復一種稱為烷基化損傷（alkylation damage）的DNA損傷，即由環(huán)磷酰胺引起的那種損傷（Nature, 2017, doi:10.1038/nature24484）。那篇論文指出，RNF113A在這個過程中發(fā)揮了作用。Reynoird給不認識的Mosammaparast打了電話，這兩人---連同論文共同通訊作者、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心實驗放射腫瘤學副教授Pawel K. Mazur博士（也是Reynoird的長期合作者）一起，合作研究了小細胞肺癌細胞如何抵抗烷基化損傷，以及是否有可能通過干擾這種抵抗而放大諸如環(huán)磷酰胺之類的烷基化化療藥物的效果。
SMYD3是小細胞肺癌對烷基化化療藥物敏感的一種候選調(diào)節(jié)因子。圖片來自Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0205。 這些作者發(fā)現(xiàn)RNF113A受一種叫做SMYD3的蛋白的調(diào)控，蛋白SMYD3在小細胞肺癌和其他一些癌癥中高度表達。高水平的SMYD3與更多的浸潤性疾病有關(guān)，對烷化劑化療藥物的抗藥性增加，預后更差。健康的肺組織只有很少的SMYD3，這使得他們認為抑制它可能會僅靶向癌細胞而不會影響健康細胞。 因此這些作者進行了嘗試。他們通過將來自兩名小細胞肺癌患者的癌細胞移植到不同的小鼠群體中，建立了人類疾病的小鼠模型。一組癌細胞來自一名尚未接受治療的患者，因此這些癌細胞沒有機會產(chǎn)生抗藥性。另一組癌細胞來自一名接受過標準鉑類藥物治療并產(chǎn)生抗藥性的患者。 所有的小鼠都長出了腫瘤。當腫瘤足夠大時，這些作者用一種SMYD3抑制劑、環(huán)磷酰胺、前兩者的組合或無活性溶液來治療這些小鼠。僅僅抑制SMYD3就能適度減緩腫瘤的生長。環(huán)磷酰胺最初停止了來自這兩名患者的腫瘤的生長，但大約兩周后腫瘤又開始生長，表明它們已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性。然而，這兩種藥物的組合使用使腫瘤停止了生長。在實驗期間，它們沒有重新開始生長。 Mosammaparast說，“我們正在與其他一些研究團隊討論盡快開始1期臨床試驗。我們將面臨的挑戰(zhàn)之一是說服醫(yī)生重新使用一種舊藥。但這種策略的好處是，它可能在當前療法失敗的地方發(fā)揮作用。這種治療方法對接受鉑類藥物治療但已復發(fā)的患者和對未治療的患者的效果一樣好。小細胞肺癌患者迫切需要更好的治療方法，我對這項新研究提出的潛在治療前景感到非常興奮?！保ㄉ锕?Bioon.com） 參考資料： 1. Valentina Lukinovi? et al. SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk. Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0205. 2. Drug combo therapy in mice blocks drug resistance, halts tumor growth   |
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