近幾十年來，心血管疾病已經(jīng)成為引起人類死亡的首要因素[1]。盡管，心血管疾病的二級預(yù)防藥物治療可以有效的緩解疾病癥狀、減少并發(fā)癥和降低死亡率，但缺血性疾病的復(fù)發(fā)率仍然很高[2]。

造成這一不理想結(jié)果的主要原因是患者對二級預(yù)防藥物治療的依從性較差，僅為50%[3]，這與醫(yī)囑中每日大量的處方藥使治療的復(fù)雜性增加和患者的給藥頻率不斷增加有關(guān)，使得大部分患者很難按照醫(yī)囑堅持服藥[4]。

目前已有多項研究證實[5-8]，在心血管疾病的一級預(yù)防中，服用含有多種藥物的復(fù)方制劑可以簡化治療方式，從而提高患者依從性，但在心血管疾病的二級預(yù)防中，這一措施的效果尚不明確。

近日，西班牙國家心血管研究中心的Valentin Fuster醫(yī)生領(lǐng)銜的研究團隊，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表重要研究結(jié)果[9]，他們同時也在歐洲心臟病協(xié)會年會（ESC 2022）上報告了這一結(jié)果。

在多個國家中開展的老年患者心血管疾病二級預(yù)防（SECURE）的隨機對照3期試驗發(fā)現(xiàn)，對近期患有心肌梗死的老年患者來說，與常規(guī)的藥物治療相比，服用含有三聯(lián)治療藥物（阿司匹林、雷米普利和阿托伐他?。┑膹?fù)方制劑的患者心血管死亡、非致死性1型心肌梗死、非致死性缺血性卒中或急性冠狀動脈血管重建術(shù)的主要復(fù)合終點事件風(fēng)險下降了24%，單獨的心血管死亡風(fēng)險也下降了33%。

論文首頁截圖

接下來，讓我們來看看研究者是如何進(jìn)行這項研究的。

本項臨床試驗在2016年8月至2019年12月間，在西班牙、意大利、法國、德國、波蘭、捷克共和國和匈牙利的113個臨床試驗中心開展，納入了近六個月內(nèi)有1型心肌梗死病史的患者（即由斑塊破裂或侵蝕、和血栓形成所引起的急性冠狀動脈粥樣硬化血栓性損傷，伴或不伴ST段抬高[10]）。

所有患者的年齡均為75歲以上或65歲以上且至少具有以下危險因素之一：糖尿病、輕度或中度腎功能不全、既往心肌梗死病史、冠狀動脈血管重建術(shù)手術(shù)史（經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)）或卒中史。

研究人員將患者隨機分配到復(fù)方制劑治療組或常規(guī)治療組。研究使用的復(fù)方制劑為一種含有阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀三種藥物的單片劑，常規(guī)藥物治療為他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和抗血小板藥物中的一種或多種藥物。

研究的主要終點是心血管死亡、非致死性1型心肌梗死、非致死性缺血性卒中或急性冠狀動脈血管重建術(shù)的復(fù)合終點。關(guān)鍵的次要終點是心血管死亡、非致死性1型心肌梗死或非致死性缺血性卒中的復(fù)合終點。其他次要終點有主要終點的各個組成部分、2年時的用藥依從性、2年時的風(fēng)險因素變化（低密度脂蛋白[LDL]膽固醇水平、收縮壓和舒張壓），以及治療滿意度。

本試驗一共納入了2499名患者，隨機分配到復(fù)方治療組1258人和常規(guī)治療組1241人，由于兩組分別有21名和12名患者隨訪數(shù)據(jù)缺失，因此意向治療人群共有2466名患者（復(fù)方治療組1237名，常規(guī)治療組1229名）?；€時患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征如圖1。

那么，咱們就一起從數(shù)據(jù)上看看含有三聯(lián)治療藥物的復(fù)方制劑的效果究竟如何。

在6個月時，復(fù)方治療組有70.6%，常規(guī)治療組有62.7%的患者具有較高的依從性（風(fēng)險比，1.13）。在24個月時，復(fù)方治療組有74.1%，常規(guī)治療組有63.2%的患者具有較高的依從性（風(fēng)險比，1.17）（圖2）。由此可見，接受三聯(lián)治療的患者的依從性明顯提升。

復(fù)方治療組的患者在24個月時的平均收縮壓和舒張壓水平分別為135.2和74.8 mm Hg，常規(guī)治療組則分別為135.5和74.9 mm Hg。此外，兩組之間的LDL膽固醇水平也沒有顯著差異，24個月時的平均值分別為67.7和67.2 mg/dL。研究人員認(rèn)為可能是因為這些檢測指標(biāo)在基線時就已經(jīng)是相對較低的平均水平，導(dǎo)致開展試驗后變化不明顯。

通過對患者進(jìn)行藥物治療滿意度調(diào)查問卷的結(jié)果顯示，6個月時，復(fù)方治療組847名患者的平均（± SD）總體滿意度評分為71.5 ± 18.1，而常規(guī)治療組818名患者為67.7 ± 18.5。24個月時，兩組的總體滿意度評分分別為74.4 ± 17.5和67.8 ± 17.9。總體來看，患者對含有三聯(lián)治療藥物的復(fù)方制劑更為滿意。

本次試驗中的隨訪時間中位數(shù)為3.0年。復(fù)方治療組的1237名患者中有118名（9.5%）發(fā)生主要終點事件，而常規(guī)治療組的1229名患者中有156名（12.7%）發(fā)生主要終點事件（風(fēng)險比，0.76；非劣效性P < 0.001；優(yōu)越性P = 0.02）（圖3）。與常規(guī)治療組相比，復(fù)方治療組的主要終點事件發(fā)生風(fēng)險下降24%。

復(fù)方治療組中有101名患者（8.2%）和常規(guī)治療組中有144名患者（11.7%）發(fā)生了關(guān)鍵的次要終點事件（風(fēng)險比，0.70；P = 0.005）（圖4）。與常規(guī)治療組相比，復(fù)方治療組關(guān)鍵的次要終點事件發(fā)生風(fēng)險下降30%。

盡管復(fù)方治療組和常規(guī)治療組之間的全因死亡率是相似的（風(fēng)險比，0.97），但復(fù)方治療組中有48名患者（3.9%）而常規(guī)治療組中有71名患者（5.8%）發(fā)生心血管死亡事件（風(fēng)險比，0.67）。與常規(guī)治療組相比，復(fù)方治療組的心血管死亡風(fēng)險下降33%。

最后，本研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)方治療組中有404名患者（32.7%）報告了不良事件，常規(guī)治療組中有388名患者（31.6%）報告了不良事件。復(fù)方治療組中有237名患者（19.2%）和常規(guī)治療組中有224名患者（18.2%）發(fā)生了非致命性嚴(yán)重不良事件。由此可見，在不良事件發(fā)生率方面，兩組之間沒有明顯變化。

綜上，在SECURE試驗中，對于近期有心肌梗死病史的老年患者來說，服用含阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀三聯(lián)治療藥物的復(fù)方制劑是心血管疾病二級預(yù)防的有效治療策略，并且與常規(guī)藥物治療相比，其發(fā)生心血管疾病不良事件的風(fēng)險更低。

雖然本試驗不是以盲法進(jìn)行的，但事件決策者并不知道試驗分組，因此試驗結(jié)果是公正的；此外，由于新冠病毒的全球大流行，導(dǎo)致一部分患者無法完成試驗而退出，這都為本研究造成了一定的限制。

總的來說，與常規(guī)藥物治療相比，服用含有三聯(lián)治療藥物的復(fù)方制劑可以提高治療的可及性和依從性，從而降低心血管疾病的復(fù)發(fā)率和心血管死亡的風(fēng)險，為心血管疾病二級預(yù)防的治療策略提供了強有力的支持和依據(jù)，具有重大的臨床意義。

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