本品主要成份為阿立哌唑。
化學(xué)名稱：7-[4-[4-（2,3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2（1H）-喹啉酮。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂

分子量：448.38

10mg

成人：口服，每日一次。

劑量選擇

本品推薦起始劑量和目標(biāo)劑量為10mg/日或15mg/日，不考慮進食情況。系統(tǒng)評估顯示阿立哌唑的臨床有效劑量范圍為10mg/日~30mg/日。高劑量的療效并不優(yōu)于10mg或15mg/日。用藥2周內(nèi)（藥物達穩(wěn)態(tài)所需時間）不應(yīng)增加劑量，2周后，可根據(jù)個體的療效和耐受情況適當(dāng)調(diào)整，但加藥速度不宜過快。

維持治療

應(yīng)對服用本品的維持期療效進行定期評估，以決定是否繼續(xù)維持治療。

從服用其它抗精神病藥改用本品時

尚未系統(tǒng)評估精神分裂癥患者從其它抗精神病藥改用阿立哌唑或阿立哌唑與其它抗精神病藥聯(lián)合用藥的情況。盡管一些患者可接受立即停用以前的抗精神病藥物，但是對其它患者逐漸停藥可能更恰當(dāng)。在任何情況下，都應(yīng)盡可能縮短抗精神病藥的重疊用藥時間。

劑量調(diào)整

同時服用CYP3A4抑制劑（如酮康唑或克拉霉素）時，應(yīng)將本品劑量減至常用量的1/2。停用CYP3A4抑制劑時，應(yīng)增加本品劑量。

同時服用CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀或帕羅西?。r，應(yīng)將本品劑量至少減至常用量的1/2。停用CYP2D6抑制劑時，應(yīng)增加本品劑量。

同時服用強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑或克拉霉素）和強效CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀或帕羅西?。r，本品劑量應(yīng)減至常用量的1/4。當(dāng)停用此兩種抑制劑時，應(yīng)增加本品劑量。

同時服用強效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制劑（例如，1種強效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑或中效CYP3A4抑制劑與1種中效CYP2D6抑制劑）初期，本品劑量應(yīng)減至常用量的1/4，然后將劑量調(diào)整至可獲得良好臨床療效。

阿立哌唑用于CYP2D6弱代謝者（PM）初期，應(yīng)減至常用量的1/2，然后將劑量調(diào)整至可獲得良好臨床療效。服用阿立哌唑的PM患者同時服用一種強效CYP3A4抑制劑時，阿立哌唑的劑量應(yīng)減至常用量的1/4。

同時服用CYP3A4誘導(dǎo)劑（例如卡馬西平）時，本品劑量應(yīng)加倍。追加劑量應(yīng)建立在臨床評估基礎(chǔ)之上。當(dāng)停用卡馬西平時，本品劑量應(yīng)降至10mg~15mg。

1.妊娠

屬FDA妊娠安全分級C類致畸作用，一在動物研究中，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑?qū)Πl(fā)育有不良影響，包括在大鼠和家兔中可能有致畸作用，詳見【藥理毒理】。

由于缺乏足夠的、設(shè)計良好的孕期女性對照研究。在妊娠后三個月內(nèi)暴露于抗精神病藥物的新生兒出生后有發(fā)生錐體外系和/或戒斷癥狀的風(fēng)險。在新生兒中已報道的有：激動、肌張力增高、肌張力下降、震顫、嗜睡、呼吸窘迫、喂養(yǎng)困難。這些并發(fā)癥嚴重程度各異；盡管一些病例癥狀可以自行控制，但是在其它一些病例中需要ICU支持且導(dǎo)致住院時間延長。

因此，只有在權(quán)衡對胎兒潛在的或益超過風(fēng)險時，才考慮在母孕期使用本品。

2.分娩

阿立哌唑?qū)υ袐D陣痛和分娩的影響尚不清楚。

3.哺乳婦女

阿立哌唑可分泌進入哺乳期婦女乳汁。事先考慮本品對哺乳婦女的重要性，再決定是停止哺乳還是停止服用藥物。

中國兒童和青少年患者用藥的安全性和有效性尚未確立。

由于在上市前治療精神分裂癥的安慰劑對照試驗中未入選足夠數(shù)量年齡≥65歲的患者，難以確定老年患者對治療反應(yīng)與年輕患者一致。

在單劑量（阿立哌唑15mg）藥代動力學(xué)研究中，老年（≥65歲）受試者相對較年輕受試者（18~64歲）的阿立哌唑清除率低20%。但在精神分裂癥患者的口藥代動力學(xué)分析中沒有發(fā)現(xiàn)年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥后的藥代動力學(xué)與青年健康受試者相似。對于老年患者無需進行劑量調(diào)整。

患有阿爾茨海默病相關(guān)精神病的老年患者研究表明，與精神分裂癥年輕患者相比，這類人群耐受性也許不同（見警示語及【注意事項】）。阿立哌唑在患有阿爾茨海默病相關(guān)精神病患者中的安全性和有效性尚未確立。應(yīng)慎重選擇阿立哌唑治療此類患者。

1.基于臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)

在13543例患者參加的多劑量臨床試驗中評價阿立哌唑的安全性；總計3390例口服阿立哌唑至少治療180天，1933例至少治療1年。

停藥相關(guān)不良反應(yīng)：

基于成人精神分裂癥患者參加的5個安慰劑對照臨床試驗（4個為期4周，1個為期6周），阿立哌唑口服劑量為2mg/日~30mg/日，因不良反應(yīng)停藥在阿立哌唑治療組（7%）和安慰劑組（9%）之間沒有差異。兩組導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)類型相似。發(fā)生率≥5%且至少為安慰劑組2倍的不良反應(yīng)是靜坐不能（阿立哌唑8%；安慰劑4%）。表1列出急性治療期間（精神分裂癥最長6周）出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括阿立哌唑（日劑量≥2mg/日）治療患者中發(fā)生率≥2%且高于安慰劑的不良反應(yīng)。

劑量相關(guān)不良反應(yīng)：

在4個精神分裂癥患者不同固定劑量（2、10、15、20和30mg/日）的安慰劑對照臨床試驗中，分層分析表明，嗜睡（包括鎮(zhèn)靜）是唯一具有劑量一效應(yīng)關(guān)系的不良反應(yīng)（安慰劑：7.1%；10mg，8.5%；15mg：8.7%；20 mg：7.5%；30 mg：12.6%），在30mg最明顯。

錐體外系綜合征：

在成年精神分裂癥的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑組與安慰劑組患者錐體外系綜合征（EPS）的發(fā)生率分別為13%和12%，而靜坐不能相關(guān)不良事件兩組發(fā)生率分別為8%和4%。

采用辛普森-安格斯（Simpson Angus）量表（評價EPS）、巴恩斯（Barnes）靜坐不能量表（評價靜坐不能）和不隨意運動評價量表（評價運動障礙）客觀采集數(shù)據(jù)。除巴恩斯靜坐不能評定量表外（阿立哌唑，0.08；安慰劑，-0.05），兩組間評分沒有差異。

同樣，精神分裂癥長期（26周）安慰劑對照試驗中以上評分兩組間也無差異。

肌張力障礙：

在治療初幾天內(nèi)，易感患者中可能發(fā)生以持續(xù)肌肉異常收縮為主要表現(xiàn)的肌張力障礙。表現(xiàn)為頸部肌肉痙攣、喉部發(fā)緊、吞咽困難、呼吸運動障礙、吐舌。這些表現(xiàn)在低劑量時即可出現(xiàn)，但通常多發(fā)生在高劑量下，且癥狀較嚴重。在男性和年輕的患者中急性肌張力障礙發(fā)生的風(fēng)險增加。

實驗室檢查異常：

成人患者3~6周安慰劑對照研究顯示阿立哌唑組與安慰劑組有臨床意義的血生化、血或尿常規(guī)參數(shù)異常患者比例兩組未見明顯差異，兩組因異常而終止治療的患者也無差異。

心電圖異常：

匯總分析治療精神分裂癥口服/肌注阿立哌唑組與安慰劑組比較，有臨床意義的心電圖參數(shù)異常的患者比例兩組未見明顯差異。

2.臨床試驗中觀察到的其它結(jié)果

長期、雙盲安慰劑對照臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)

精神分裂癥患者中比較阿立哌唑和安慰劑為期26周雙盲臨床試驗中報告的不良反應(yīng)與短期安慰劑對照臨床試驗中報告的不良反應(yīng)基本一致，除震顫的發(fā)生率更高外[阿立哌唑8%（12/153），安慰劑2%（3/153）]，大部分震顫病例的嚴重程度為輕度（8/12輕度，4/12中度），發(fā)生在治療早期（9/12≤49天），并且持續(xù)時間有限（7/12≤10天），很少導(dǎo)致阿立哌唑停藥（<1%） 。另外，在長期（52周）陽性藥物對照研究中，阿立哌唑組震顫的發(fā)生率為5%（40/859）。

在上市前評價期間觀察到的其它不良反應(yīng)

以下列出13543例成人患者數(shù)據(jù)庫中多劑量口服阿立哌唑≥2mg/日各期臨床試驗期間報告的其它所有不良反應(yīng)。

不良事件按MedDRA身體器官分類并按國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）推薦不良反應(yīng)的發(fā)生率表示：十分常見（≥10%），常見（≥1%~<10%），偶見（≥0.1%~<1%），罕見（≥0.01%~<0.1%），十分罕見（<0.01%）。

血液淋巴系統(tǒng)疾患：

偶見一一白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥

心臟疾患：

偶見一一心動過緩、心悸、心肺功能衰竭、心肌梗死、心肺驟停、房室傳導(dǎo)阻滯、期外收縮、竇性心動過速，心房顫動、心絞痛、心肌缺血

罕見一一心房撲動、室上性心動過速、室性心動過速

眼疾患：

偶見一一畏光、復(fù)視、眼瞼水腫、閃光感

胃腸疾患：

偶見一一胃食管返流病、舌腫大、食道炎

罕見一一胰腺炎

一般疾患與用藥部位的情況：

常見一一無力、外周性水腫、胸痛

偶見一一面部水腫、血管性水腫

罕見一一體溫過低

肝膽疾患：

罕見一一肝炎、黃疸

免疫系統(tǒng)疾患：

偶見一一超敏反應(yīng)

創(chuàng)傷、中毒和操作并發(fā)癥：

常見一一跌倒

偶見一一自殘

罕見一一中暑

醫(yī)學(xué)檢查：

常見一一體重下降、肌酸磷酸激酶升高；

偶見一一肝酶升高、血糖升高、血催乳素升高、血液尿素濃度升高、心電圖QT間期延長、血肌酐升高、血膽紅素升高；

罕見一一血液乳酸脫氫酶增加、糖化血紅蛋白增加、γ氨基轉(zhuǎn)移酶升高

新陳代謝和營養(yǎng)學(xué)不良：

偶見一一高脂血癥、厭食癥、糖尿病（包括血胰島素升高、糖耐量下降、非胰島素依賴型糖尿病、糖耐量受損、尿糖陽性）、高血糖癥、低鉀血癥、低鈉血癥、低血糖、多飲；

罕見一一糖尿病酮癥酸中毒

骨骼肌肉和關(guān)節(jié)連結(jié)組織疾患：

偶見一一肌僵硬、肌無力、肌肉緊張、活動性下降；

罕見一一橫紋肌溶解

神經(jīng)系統(tǒng)疾患：

常見一一共濟失調(diào)；

偶見一一言語障礙、帕金森癥、記憶缺陷、齒輪樣強直、腦血管意外、運動功能減退、遲發(fā)性運動障礙、肌張力下降、肌陣攣，肌張力過高、運動不能、運動遲緩；

罕見一一癲癇大發(fā)作、舞蹈徐動癥

精神疾患：

常見一一自殺觀念;

偶見一一攻擊、性欲減退、自殺行為、敵意、性欲亢進、易怒、性快感缺失、譫妄、自殘、自殺死亡、抽筋、殺人念頭；

罕見一一緊張癥、睡行癥

腎臟泌尿系統(tǒng)疾患：

偶見一一尿潴留、多尿癥、夜尿

生殖系統(tǒng)和乳房疾患：

偶見一一月經(jīng)不規(guī)律、勃起功能障礙、閉經(jīng)、乳房痛；

罕見一一男性乳房發(fā)育、陰莖勃起異常

呼吸道，胸腔和縱膈疾患：

常見一一鼻充血、呼吸困難、吸入性肺炎

皮膚與皮下組織疾患：

常見一一皮疹（包括紅斑性、剝脫性、全身性、有斑點的、斑丘疹、丘疹；痤瘡樣、過敏性、接觸性、溢脂性皮炎、神經(jīng)性皮炎、藥物性皮炎）、多汗癥；

偶見一一瘙癢、光敏反應(yīng)、脫發(fā)、風(fēng)疹

血、脈管系統(tǒng)疾患：

常見一一高血壓；

偶見一一低血壓

3.在阿立哌唑上市后評價期間收集到的不良事件

阿立哌唑上市后患者自發(fā)性報告的不良事件，包括罕見變態(tài)反應(yīng)（例如過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、喉痙攣、瘙癢或蕁麻疹或口咽痙攣）和血糖波動。

已知對本品有過敏反應(yīng)者禁用。

1. 患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者用藥

死亡率增加：患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者使用抗精神病藥物治療時死亡風(fēng)險增加。阿立哌唑未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神?。ㄒ娋菊Z）。

腦血管不良事件，包括腦卒中

在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對照臨床試驗中（2個非固定劑量和1個固定劑量），阿立哌唑治療者（平均年齡：84歲，范圍：78~88歲）包括死亡率在內(nèi)的腦血管不良事件（如腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作）發(fā)生率增加。固定劑量試驗結(jié)果顯示，腦血管不良事件與藥物之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系并具有統(tǒng)計學(xué)意義。阿立哌唑不能用于治療癡呆相關(guān)精神病患者。

治療阿爾茨海默病相關(guān)精神病老年患者的安全性

三個為期10周、安慰劑對照臨床研究中，阿立哌唑治療阿爾茨海默病相關(guān)精神病的老年患者（n=938；平均年齡：82.4歲；范圍：56~99歲），不良事件發(fā)生率≥3%且至少為安慰劑組2倍的有昏睡[安慰劑2%，阿立哌唑5%]、嗜睡（包括鎮(zhèn)靜）[安慰劑3%，阿立哌唑8%]、失禁（主要是尿失禁）[安慰劑1%，阿立哌唑4%]、過度流涎[安慰劑0%，阿立哌唑4%]以及頭暈[安慰劑1%，阿立哌唑4%]。

阿立哌唑治療癡呆相關(guān)精神病老年患者的安全性和有效性尚未確定。如果選擇本品治療這些患者應(yīng)特別慎重，尤其是出現(xiàn)吞咽困難或過度嗜睡的患者，可能導(dǎo)致意外傷害或誤吸。

2.抑郁癥惡化和自殺風(fēng)險

阿立哌唑在國外一些國家已獲批用于治療重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD），針對抗抑郁藥物自殺風(fēng)險，其說明書中提示：

因任何適應(yīng)癥接受抗抑郁藥物治療的所有患者應(yīng)當(dāng)密切觀察是否有臨床癥狀惡化、自殺或異常行為改變，尤其是在藥物治療的開始幾個月，或者是劑量改變時，如加藥或減藥。

使用抗抑郁藥物治療抑郁癥或其它適應(yīng)癥的患者，包括精神病和非精神病障礙，患者的家人和照料者應(yīng)該警惕，需要對患者出現(xiàn)的激越、易怒、行為異常改變、出現(xiàn)自殺行為以及上面提及的其它癥狀進行監(jiān)測，且出現(xiàn)這些癥狀立即向衛(wèi)生保健機構(gòu)提供信息， 這些監(jiān)測也應(yīng)包括家人或照料者的每日觀察。

3.惡性綜合征（Neuroleptic Malignant Syndrome，NMIS）

惡性綜合征（NMS）是與服用抗精神病藥有關(guān)（包括阿立哌唑）的一種潛在致命性的癥候群。據(jù)阿立哌唑上市前全球臨床數(shù)據(jù)庫顯示，NMS發(fā)生罕見。NMS臨床表現(xiàn)為高熱、肌強直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象（脈搏或血壓不規(guī)律波動、心動過速、出汗和心律失常）。其它癥狀可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰竭。

NMS的診斷十分復(fù)雜，重要的是排除以下臨床表現(xiàn)， 即同時伴有嚴重的內(nèi)科疾?。ㄈ绶窝住⑷砀腥荆┖臀粗委熁蛑委煵磺‘?dāng)?shù)腻F體外系體征和癥狀（EPS）。鑒別診斷時另一個重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

NMS的處理：

1)-立即停止服用抗精神病藥和其它當(dāng)前非必須的治療藥物；

2)加強對癥治療和臨床監(jiān)測；

3)治療伴隨有特定治療方法的嚴重內(nèi)科問題。對于無并發(fā)癥的NMS，目前沒有公認的特定治療方案。

如果患者從NMS恢復(fù)后仍需用抗精神病藥治療，應(yīng)慎重考慮治療再次引發(fā)NMS的可能性。已有NMS復(fù)發(fā)的報道， 因此，應(yīng)加強密切監(jiān)測。

4.遲發(fā)性運動障礙。

服用抗精神病藥進行治療的患者有可能會引起不可逆的無意識性運動障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人（尤其是老年女性）中的發(fā)病率最高，但在抗精神病治療初期不可能僅依據(jù)流行病學(xué)預(yù)測。不同的抗精神病藥物引起遲發(fā)性運動障礙的潛在風(fēng)險不同未知。

已經(jīng)確定抗精神病藥隨著療程的延長，以及服用總累積劑量的增加，患者發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風(fēng)險及不可逆的可能性也增大。雖然低劑量短暫性治療后也可能發(fā)生該綜合征，但一般很少見。

盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會部分或完全緩解，但目前對確診為遲發(fā)性運動障礙患者沒有已知的治療方案。然而，抗精神病藥物治療本身可能抑制（或部分抑制）此綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程進展。癥狀抑制對綜合征長期病程的影響不明。

基于上述考慮，使用阿立哌唑時應(yīng)盡可能降低遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率。對于罹患慢性疾病的患者應(yīng)所保守性進行長期抗精神病治療主要包括：

(1)已知抗精神病藥治療有效，

(2)不能獲得或不適合使用等效、但潛在傷害更小的治療。長期治療應(yīng)尋求能達到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時間，并定期重新評估連續(xù)治療的必要性。

如果阿立哌唑治療患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。

5.代謝異常

高血糖/糖尿病

據(jù)報道，非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)嚴重的高血糖癥并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。已有關(guān)于阿立哌唑引發(fā)高血糖癥的報道。流行病學(xué)研究提示，使用非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險增加，但沒有明確的高血糖相關(guān)不良事件風(fēng)險評估。

對于開始非典型抗精神病藥治療時有糖尿病明確診斷的患者，應(yīng)定期監(jiān)測其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者應(yīng)在治療前和治療期間定期接受空腹血糖測試。應(yīng)監(jiān)測高血糖癥狀，包括多飲、多尿、多食和無力。在某些患者停止非典型抗精神病藥治療時高血糖就會自行消失；然而，某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)進行降糖治療。

13個安慰劑對照、單藥治療、成人的（主要患有精神分裂癥或雙相情感障礙）臨床試驗分析發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療者空腹血糖平均變化（+4.4mg/dL；暴露中位天數(shù)為25天；N=1057）與安慰劑治療者（+2.5mg/dL；暴露中位天數(shù)為22天；N=799）沒有明顯差異。表2為空腹血糖基線為正常和臨界的阿立哌唑治療者治療時出現(xiàn)較高空腹血糖水平（暴露中位數(shù)為25天）相較安慰劑組（暴露中位數(shù)為22天）的患者比例。

血脂異常

使用非典型性抗精神病藥物治療的患者中已可見非預(yù)期的血脂改變。對于空腹/非空腹總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL從基線改變?yōu)橛信R床意義水平的患者比例，阿立哌唑組和安慰劑組間沒有顯著差異。

表3為匯總阿立哌唑單藥治療安慰劑對照臨床試驗中，總膽固醇（匯總17個臨床試驗：暴露中位數(shù)為21~25天）、空腹甘油三酯（匯總8個臨床試驗：暴露中位數(shù)為42天）、空腹LDL膽固醇（匯總8個臨床試驗：暴露中位數(shù)為39~45天，排除空腹LDL基線正常的安慰劑對照患者，其治療暴露中位數(shù)時間為24天）、HDL膽固醇（匯總9個臨床試驗：暴露中位數(shù)為40~42天）有改變的成人患者比例。

在成人單藥治療臨床試驗中，在12周和24周的總膽固醇（空腹/非空腹）、空腹甘油三酯、空腹LDL膽固醇從正常水平改變?yōu)檩^高水平的患者比較，阿立哌唑組和安慰劑組相似。

體重增加

已有關(guān)于使用非典型抗精神病藥而導(dǎo)致體重增加的報道。推薦對接受非典型抗精神病藥治療的患者進行體重的臨床監(jiān)測。

在抗抑郁藥治療基礎(chǔ)上附加阿立哌唑治療的臨床試驗中，患者首先服用抗抑郁藥物治療8周，隨后在抗抑郁藥治療基礎(chǔ)上附加阿立哌唑或安慰劑治療6周。服用阿立哌唑附加治療的患者體重平均改變?yōu)?1.7kg（N=347），而安慰劑附加治療組的患者為+0.4kg（N=330）。

表4顯示各適應(yīng)癥中成人患者體重增加≥7%基線體重的百分比。

6.體位性低血壓

阿立哌唑具有α₁-腎上腺素受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在短期、安慰劑對照口服阿立哌唑的成人患者（n=2467）試驗中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括(阿立哌唑發(fā)生率，安慰劑發(fā)生率）：體位性低血壓（1%，0.3%），體位性頭暈（0.5%，0.3%）和暈厥（0.5%，0.4%）。血壓有顯著體位性改變（定義為：站立后相較平臥時，收縮壓下降≥20mmHg同時心率增加≥25次）的發(fā)生率與口服安慰劑組相比，沒有出現(xiàn)有意義的差異（4%，2%）。

阿立哌唑應(yīng)慎用于已知有心血管疾?。ㄐ募」Ｋ阑蛉毖孕呐K病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史）患者、腦血管病患者或誘發(fā)低血壓的情況（脫水、血容量不足和使用抗高血壓藥物治療）。

7.白細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞缺乏

在臨床試驗和/或上市后經(jīng)驗中，包括本品在內(nèi)的與抗精神病藥物暫時相關(guān)的白細胞減少/中性粒細胞減少事件已有報道?？赡艿娘L(fēng)險因素包括已有較低的白細胞計數(shù)(WBC) 或藥物引起白細胞減少/中性粒細胞減少的病史，此類患者應(yīng)該在治療中的前幾個月頻繁的監(jiān)測其全細胞計數(shù)（CBC），同時在沒有其它誘發(fā)因素情況下，一旦出現(xiàn)有臨床意義的WBC下降，考慮停用本品。

有臨床意義的中性粒細胞減少的患者應(yīng)該認真監(jiān)測發(fā)熱或其它感染的癥狀，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征應(yīng)迅速進行治療。有嚴重中性粒細胞減少的患者（絕對中性粒細胞數(shù)<1000/mm³）應(yīng)停用本品直至WBC恢復(fù)。

8.癲癇/驚厥

在短期、安慰劑對照臨床試驗中，口服阿立哌唑有0.1%（3/2467）成人患者和0.2%（1/611）的兒童患者（6~17歲），以及使用阿立哌唑注射的0.2%的成人患者（1/501）發(fā)生癲癇/驚厥。

與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況（如：阿爾茨海默病性癡呆）的患者。癲癇閾值較低的情況在≥65歲以上人群較常見。

9.潛在的認知和運動功能損害

與其它抗精神病藥一樣，本品也可能會影響判斷、思考或運動技能。例如在短期、安慰劑對照試驗中，嗜睡（包括鎮(zhèn)靜）有如下報道（阿立哌唑發(fā)生率，安慰劑發(fā)生率）；使用本品治療的成人患者中（n=2467）（11%，6%）， 在6~17歲的兒科患者中（n=611）（24%， 6%），0.3%（8/2467）成人患者、3%（15/611）的兒科患者（6~17歲）因嗜睡（包括鎮(zhèn)靜）而停藥，但服注射本品的成人患者未停藥。

盡管這些事件的發(fā)生率增加與安慰劑相比相對較低，但對操作危險機器包括駕駛車輛的患者應(yīng)予提醒，除非有理由確定服用本品不會對產(chǎn)生不利影響。

10.體溫調(diào)節(jié)

抗精神病藥物可破壞機體降低核心體溫的能力。對有可能升高體溫情況的（如劇烈運動、過熱、同時服用抗膽堿能活性藥物或脫水）患者開具阿立哌唑處方時，建議進行適當(dāng)護理。

11.自殺

自殺傾向是精神疾病、雙相情感障礙、嚴重抑郁障礙固有的特征，因而藥物治療時應(yīng)密切監(jiān)測高?；颊?。阿立哌唑開處方時應(yīng)予以治療劑量的最小量，以減少過量的風(fēng)險。

12.吞咽困難

食道運動功能障礙和誤吸被認為與阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥使用有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者，特別是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的常見原因。本品和其它抗精神病藥應(yīng)慎用于有吸入性肺炎危險的患者。

13. 合并其它疾病患者用藥

對合并某些全身性疾病的患者，尚缺乏使用阿立哌唑的臨床經(jīng)驗。

在近期有心肌梗死或不穩(wěn)定型心臟病史的患者中，對使用阿立哌唑以及使用何種程度尚未評估。因在上市前臨床研究中，排除了有這些診斷的患者。

鑒于本品主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或乙醇合用時應(yīng)慎重。因其拮抗α₁-腎上腺素受體，故阿立哌唑有可能增強某些抗高血壓藥的作用。

1.其它藥物對阿立哌唑的影響

CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導(dǎo)劑(如卡馬西平)可以引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度下降。CYP3A4抑制劑(如酮康唑)或CYP2D6抑制劑(如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀)可以抑制阿立哌唑的清除，使血藥濃度升高。

酮康唑和其它CYP3A4抑制劑

同時服用酮康唑(200mg/日，連續(xù)14天)和15mg單劑量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代謝物的AUC分別增加63%和77%。沒有對更高劑量的酮康唑(400mg/日)進行研究。當(dāng)同時服用酮康唑和阿立哌唑時，應(yīng)將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的1/2.預(yù)期其它CYP3A4強抑制劑(伊曲康唑)有相似作用，也需相應(yīng)降低劑量；沒有對CYP3A4的弱抑制劑(紅霉素、柚子汁)進行研究。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的CYP3A4抑制劑時，應(yīng)增加阿立哌唑劑量。

奎尼丁與其它CYP2D6抑制劑

同時服用10mg單劑量阿立哌唑和強效CYP2D6抑制劑奎尼丁(166mg/日，連續(xù)13天)，阿立哌唑的AUC增加112%，而其活性代謝物-脫氫阿立哌唑的AUC降低35%。當(dāng)同時服用奎尼丁和阿立哌唑時，應(yīng)將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的1/2。預(yù)期其它CYP2D6強抑制劑(如氟西汀或帕羅西汀)有相似的作用，因此，也需相應(yīng)降低劑量。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的CYP2D6抑制劑時，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。

卡馬西平與其它CYP3A4誘導(dǎo)劑

同時服用一種CYP3A4強誘導(dǎo)劑卡馬西平(200mg，每日2次)和阿立哌唑(30mg/日)，導(dǎo)致阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC均分別降低約70%。當(dāng)卡馬西平與阿立哌唑同時使用時，阿立哌唑的劑量應(yīng)加倍。追加劑量應(yīng)建立在臨床評估基礎(chǔ)之上。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的卡馬西平時，阿立哌唑的劑量應(yīng)降低。

2.阿立哌唑?qū)ζ渌幬锏挠绊?/p>

阿立哌唑與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發(fā)生重要的藥代動力學(xué)相互作用。在體內(nèi)研究中，每日10~30mg劑量的阿立哌唑?qū)YP2D6底物(右美沙芬)、CYP2C9底物(華法林)、CYP2C19底物(奧美拉唑、華法林)和CYP3A4底物(右美沙芬)的代謝沒有顯著影響。另外，體外研究顯示，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑不影響CYP1A2參與的代謝。

阿立哌唑?qū)︿嚭捅焖猁}的藥代動力學(xué)未見影響。

3.酒精

在健康志愿者中將阿立哌唑與乙醇合并服用，對照組將安慰劑與乙醇合并服用，兩組受試者在大體運動技能或刺激反應(yīng)方面沒有顯著差異。與大多數(shù)精神興奮藥物一樣，應(yīng)建議患者服用阿立哌唑時避免飲酒。

1.作用機制

與其它抗精神分裂癥藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但目前認為是通過部分激動D₂和5-HT_1A受體及拮抗5-HT_2A受體的作用而產(chǎn)生。與其它受體的作用可能產(chǎn)生阿立哌唑臨床上某些其它的作用(如對腎上腺素α₁受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現(xiàn)象)。

2.藥效學(xué)

阿立哌唑與D₂、D₃、5-HT_1A和5-HT_2A受體具有高親和力(K₁值分別為0.34nM、0.8nM、1.7nM、3.4nM)，與D₄、5-HT_2C、5-HT₇、α₁、H₁受體以及5-HT再攝取位點具有中度親和力(Ki值分別為44nM、15nM、39nM、57nM、61nM、98nM)。 阿立哌唑?qū)δ憠A能毒蕈堿受體無可見親和力(IC₅₀>1000nM)。阿立哌唑是D₂受體和5 HT_1A受體的部分激動劑，同時是5-HT_2A受體拮抗劑。

3.重復(fù)給藥毒性

在白種大鼠進行為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg[以mg/m²計，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)的13倍和19倍，以AUC計， 相當(dāng)于人在MRHD時暴露量的7~14倍]的致癌性研究中，動物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評估中未見視網(wǎng)膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。 該結(jié)果與人體風(fēng)險相關(guān)性未知。

4.致癌性

在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠進行終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30 mg/kg/日，F(xiàn)344大鼠1、3、10mg/kg/日(以mg/m²計，分別相當(dāng)于MRHD的0.2~5倍和0.3~3倍)，SD大鼠10、20、40、60 mg/kg/日 (以mg/m²計，分別相當(dāng)于MRHD的3~19倍)，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3~30mg/kg/日(以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1~0. 9倍；以mg/m²計， 為人MRHD的0.5~5倍)，雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/日( 以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m²計， 為人MRHD的3倍)時，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在劑量為60mg/kg/日 (以AUC計，為人MRHD暴露量的14倍；以mg/m²計，為人MRHD的19倍) 時，腎上腺皮質(zhì)癌及混合腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加。

長期給予其它抗精神病藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物的垂體和乳腺有增生性改變，并認為是催乳素介導(dǎo)。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)給藥劑量下，連續(xù)給藥13周，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)給藥劑量下，連續(xù)給藥4周和13周，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險的相關(guān)性尚不清楚。

5.遺傳突變

在體外細菌突變試驗、體外細菌DNA修復(fù)試驗、小鼠淋巴瘤細胞中體外正向基因突變，中國倉鼠肺(CHL)細胞進行的染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗中對阿立哌唑的致突變可能性進行試驗。在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物(2, 3-DCPP)在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無代謝活化時使畸變數(shù)目增加。在體小鼠微核試驗結(jié)果為陽性，但該結(jié)果被認為是與人體無關(guān)的機制產(chǎn)生的。阿立哌唑的體外細菌回復(fù)突變試驗、細菌DNA修復(fù)試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程序外DNA合成試驗結(jié)果為陰性。

6.生殖能力損害

雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/日(以mg/m²計，分別相當(dāng)于人MRHD的0.6、2和6倍)。所有劑量組均觀察到發(fā)情周期紊亂及黃體增加，但未見生育力損害。6mg/kg和20 mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重降低。雌性大鼠交配前第9周至整個交配周期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40和60mg/kg/日(以mg/m²計，分別相當(dāng)于人MRHD的6、13和19倍)，60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙；40mg/kg和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力影響。

妊娠大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30 mg/kg/日(以mg/m²計，分別相當(dāng)于MRHD的1、3和10倍) 。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長。治療可引起胎兒發(fā)育輕微延遲，表現(xiàn)為胎仔體重降低(30mg/kg) 、睪丸未降(30mg/kg) 和骨骼骨化延遲(10和30mg/kg) 。對胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低(10和30 mg/kg) ，30mg/kg劑量組肝膈小結(jié)及膈疝發(fā)生率增加(其它劑量組未見該現(xiàn)象)。在30mg/kg劑量組，胎仔出現(xiàn)低發(fā)生率的膈疝。出生后，10和30mg/kg劑量組發(fā)現(xiàn)陰道開口延遲，30mg/kg劑量組生殖能力受損(生育率、黃體、著床和活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對雌性子代影響所致)。30mg/kg劑量可見母體毒性，但沒有證據(jù)提示這些對發(fā)育的影響是繼發(fā)于母體毒性。妊娠家兔在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30和100mg/kg/日 ( 以AUC計，分別相當(dāng)于人MRHD的2、3和11倍；以mg/m²計， 分別相當(dāng)于人MRHD的6、19和65倍)。100mg/kg劑量母體攝食量降低，流產(chǎn)率增加。胎仔死亡率增加(100mg/kg)、 胎仔體重降低(30和100mg/kg)骨骼畸形發(fā)生率增加(30和100mg/kg劑量組胸骨節(jié)融合)及輕微骨骼異常(100mg/kg)。

大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后(從妊娠第17天至產(chǎn)后21天)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/日 (以mg/m²計，分別相當(dāng)于人MRHD的1、3和10倍)，30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和妊娠期輕微延長，死產(chǎn)增多，幼仔體重降低(持續(xù)到成年)以及存活率下降。

阿立哌唑的活性主要源于母體藥物，其主要代謝物一脫氫阿立哌唑，也顯示了與母體藥物相似的對D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75h和94h。給藥14天內(nèi)兩種活性成分達到穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動力學(xué)得到預(yù)測。穩(wěn)態(tài)時，阿立哌唑的藥代動力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過肝臟代謝消除，兩個參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。

1.吸收

阿立哌唑片口服后吸收良好，血漿濃度在3- 5h內(nèi)達到峰值，片劑的絕對口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以單獨服用或與食物一起服用。與標(biāo)準(zhǔn)高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝物-脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲3h和12h。

2.分布

靜脈給藥后，阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)分布容積很高(404L或4.9L/kg)，表明在體內(nèi)分布廣泛。在治療濃度時，99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續(xù)服用14天阿立哌唑0.5mg/日~300mg/日，劑量依賴性的D₂受體結(jié)合說明阿立哌唑可以通過人體血腦屏障。

3.代謝和消除

阿立哌唑主要通過三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據(jù)體外試驗結(jié)果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4催化N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要藥物成分。在穩(wěn)態(tài)時，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。

約8%的高加索人和3%~8%的非洲人/非洲裔美國人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類為代謝低下者(PM)，其它為代謝充分者(EM)。與EM比較， PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%，活性代謝物暴露量大約減少30%。這導(dǎo)致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露量高出EM約60%。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁或氟西汀可導(dǎo)致阿立哌唑血漿暴露量加倍，因此需劑量調(diào)整(見【藥物相互作用】)。同樣的，與EM相比，PM的阿立哌唑血漿暴露量較高，因此PM者應(yīng)將其起始劑量減至1/2。在EM和PN中的平均清除率分別約為75h和146h。阿立哌唑不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途徑。

口服單劑量[¹⁴C]標(biāo)記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收大約25%和55%的放射活性。1%以原藥經(jīng)尿液排出，18%以原藥經(jīng)糞便排出。

腎功能損害者：在嚴重腎功能損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，阿立哌唑(單劑量15mg)和脫氫-阿立哌唑的Cmax分別增加136%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥劑量的1%。腎功能損害的患者無需進行劑量調(diào)整。

肝功能損害者：

在一個不同程度肝硬化(Child-Pugh分類A、B、C)的患者為對象的單劑量試驗(阿立哌唑15mg)中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害(HI)受試者阿立哌唑的AUC增加31%，中度肝功能損害者增加8%，重度肝功能損害者減少20%。

性別：女性健康受試者的阿立哌唑及其活性代謝物-脫氫阿立哌唑的C_max和AUC比男性受試者高30%~40%，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異(25%)。無需根據(jù)性別進行劑量調(diào)整。

吸煙：根據(jù)人體肝臟酶進行的體外試驗結(jié)果，阿立哌唑不是CYPIA2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸煙不會影響阿立哌唑的藥代動力學(xué)。與這些體外試驗結(jié)果一致，群體藥代動力學(xué)評價未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著的藥代動力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調(diào)整劑量。

種族：阿立哌唑群體藥代動力學(xué)評價沒有顯示具有臨床意義的種族差異。

1.臨床經(jīng)驗

目前，國外報道在臨床試驗和上市后口服阿立哌唑過量的不良反應(yīng)，包括單獨使用阿立哌唑過量和與其它藥物合并用藥時過量。單獨服用阿立哌唑沒有死亡報告。發(fā)生阿立哌唑最大急性攝入量為1260mg(每日推薦最大劑量的42倍)的患者完全恢復(fù)。攝入阿立哌唑過量(口服攝入量達195mg)的兒童(年齡≤12歲)也有報道，但無死亡。

過量口服阿立哌唑(單獨用藥或聯(lián)合用藥) 報告的常見(至少占5%)不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫。在≥1名阿立哌唑過量患者中觀察到的其它臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心房顫動、心動過緩、昏迷、意識模糊狀態(tài)、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低血鉀癥、低血壓，昏睡、意識喪失、QRS復(fù)合波群持續(xù)時間延長、QT間期延長、吸入性肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和心動過速。

2.過量處理

目前沒有特異性方法解救阿立哌唑過量。一旦發(fā)生過量，應(yīng)檢查心電圖；如果出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)進行嚴密心臟監(jiān)測。同時，應(yīng)采用支持療法，保持呼吸道通暢、吸氧和通風(fēng)，對癥治療。應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測，直到患者康復(fù)。

活性炭：如果發(fā)生阿立哌唑過量，早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1h·服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax降低50%。

血液透析：盡管沒有關(guān)于血液透析處理阿立哌唑過量的任何信息，但因阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率高，所以血液透析可能對過量處理沒有明顯效果。

本品為白色或類白色片。

遮光，密閉，在干燥處保存。

鋁塑包裝，12片/板/盒，2×12片/板/盒

36個月

YBH04182014

江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司