2型糖尿病(type2 diabetes mellitus , T2DM)，是一種慢性代謝疾病，隨著物質(zhì)生活水平的不斷提高，目前2型糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)3.7億，估計(jì)到2030年，全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者。有研究表明T2DM會(huì)導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，并增加神經(jīng)系統(tǒng)疾病合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，與T2DM 密切相關(guān)，與健康人相比，T2DM患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。T2DM還與另一種常見的神經(jīng)退行性疾病帕金森病(PD)有關(guān)。流行病學(xué)研究表明，T2DM患者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)更高，PD癥狀進(jìn)展更快。

PD典型的臨床特征是運(yùn)動(dòng)障礙，包括姿勢(shì)不穩(wěn)、靜息震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩。同時(shí)隨著時(shí)間的推移會(huì)逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，最終可能會(huì)導(dǎo)致帕金森癡呆（PDD）。目前認(rèn)為PD是一種環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的疾病，其典型的病理學(xué)改變是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的優(yōu)先丟失。關(guān)于PD的具體致病機(jī)制目前仍未完全闡明，現(xiàn)有研究認(rèn)為胰島素抵抗、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、自噬、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)和炎癥等參與了PD的發(fā)生發(fā)展。有趣的是，上述致病機(jī)制同樣在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，其中胰島素抵抗是“串聯(lián)”這些致病機(jī)制的中心樞紐。

現(xiàn)將目前發(fā)現(xiàn)的T2DM與PD之間的聯(lián)系闡述如下：

帕金森癥與高血糖：葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能量來源，在高血糖的條件下，細(xì)胞可以發(fā)生一系列反應(yīng)，高血糖可引起神經(jīng)系統(tǒng)的損害，主要機(jī)制有：氧化應(yīng)激反應(yīng)、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通路激活、二酯酰甘油-蛋白激酶C(PKC)信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活。彭磊等研究發(fā)現(xiàn)，使SH-SY 5Y模型細(xì)胞（一種帕金森癥細(xì)胞模型）長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)下，細(xì)胞中的多巴胺儲(chǔ)量會(huì)下降，而丙酮醛濃度明顯升高，丙酮醛是糖酵解中一個(gè)重要的代謝產(chǎn)物，在高糖狀態(tài)下，細(xì)胞糖酵解代謝旺盛，丙酮醛的產(chǎn)量進(jìn)一步增加，丙酮醛與多巴胺反應(yīng)生成1-乙?；?6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與外源性神經(jīng)毒素MPTP非常相似，通常被認(rèn)為是一種神經(jīng)毒素，可對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生損害。由此可見，高血糖可以通過影響腦細(xì)胞功能，損害神經(jīng)系統(tǒng)，加快PD發(fā)生的步伐。

帕金森病與胰島素抵抗：越來越多的研究證據(jù)支持PD伴隨胰島素抵抗。目前多項(xiàng)研究已證實(shí)胰島素具有神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)血清IGF-1低水平的PD患者呈現(xiàn)較差的執(zhí)行能力和言語記憶能力。大腦(尤其是下丘腦、大腦皮層和海馬)的IR水平隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸下降。而這種與年齡相關(guān)的生理性胰島素信號(hào)衰減效應(yīng)似乎在PD中得以放大。與年齡匹配的對(duì)照組相比，PD患者黑質(zhì)致密部的胰島素受體底物，AKT水平明顯下降，GSK-3B表達(dá)上調(diào)，且伴隨胰島素抵抗增加。由此可見，胰島素抵抗在PD整個(gè)過程中發(fā)揮著不可忽視的作用。

帕金森病與炎癥：既往研究已證實(shí)T2DM本身是一種慢性低度炎癥狀態(tài)。同樣，炎癥也是PD發(fā)生發(fā)展的不可或缺的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，PD患者具有更高比例的促炎因子(如腫瘤壞死因子-α 、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10等)，且后者可能影響認(rèn)知。小膠質(zhì)細(xì)胞是介導(dǎo)PD神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵。正電子發(fā)射斷層掃描顯示PD患者小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加。胰島素信號(hào)通路PI3K/AKT的激活通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)炎癥等作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

胰島素抵抗與PD高度相關(guān)，遂研究人員用降糖藥物改善胰島素抵抗并觀察其對(duì)于PD的好轉(zhuǎn)是否有積極的作用。在一項(xiàng)臨床研究中，與單獨(dú)使用磺脲類藥物相比，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物可降低PD的發(fā)生率。另一項(xiàng)臨床研究顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽可使PD患者的AKT磷酸化水平和mTOR(mTORC1/2)水平升高，從而改善自噬，并改善患者臨床癥狀。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示二甲雙胍在PD動(dòng)物模型中顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)作用：在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的PD 小鼠中，長(zhǎng)期二甲雙胍治療顯著改善了運(yùn)動(dòng)和肌肉活動(dòng)。在脂多糖 (LPS)誘導(dǎo)的PD大鼠模型中，二甲雙胍可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。在氟哌啶醇誘導(dǎo)的 PD模型中，二甲雙胍可顯著減輕記憶缺陷、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全球第二大死亡原因。目前的治療策略在治療這些疾病方面并不十分成功：大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)藥物的組合針對(duì)的是癥狀而非病因，目前缺乏安全有效的藥物，并且針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床藥物開發(fā)相對(duì)困難。而糖尿病藥物，包括二甲雙胍，可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物，為其治療提供了新思路。