在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員通過使用允許組合使用在一種實(shí)驗(yàn)中大規(guī)模篩選基因變異的新測試方法，確定了阿爾茨海默病和一種罕見的相關(guān)大腦疾病---進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）---的多個(gè)新風(fēng)險(xiǎn)基因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年8月19日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia”。

這項(xiàng)新的研究還提出了一種修訂后的新模型，顯示常見的基因變異雖然單獨(dú)對(duì)疾病的影響很小，但一起可能通過破壞整個(gè)基因組的特定轉(zhuǎn)錄程序而提高疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

通常情況下，科學(xué)家們憑借全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）調(diào)查一大群人的基因組，以確定增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。這是通過測試與疾病相關(guān)的染色體或基因座上的標(biāo)記來完成的。每個(gè)基因座平均有幾十個(gè)---有時(shí)是幾百個(gè)或幾千個(gè)---共同的遺傳標(biāo)記，這些標(biāo)記是共同遺傳的，與疾病有關(guān)，這就使得人們很難確定哪些是真正導(dǎo)致疾病的功能性變異。

確定因果變異及其影響的基因是現(xiàn)代遺傳學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。這項(xiàng)新的研究為解決這一問題提供了一個(gè)有效的路線圖。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者進(jìn)行了已知最早用來研究神經(jīng)退行性疾病的高通量測試方法之一。他們進(jìn)行了大規(guī)模并行報(bào)告基因檢測（massively parallel reporter assay, MPRA），同時(shí)測試了與阿爾茨海默病相關(guān)的25個(gè)位點(diǎn)和與PSP相關(guān)的9個(gè)位點(diǎn)的5706個(gè)基因變異。PSP是一種比阿爾茨海默病更罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但有類似的病理特征。

從這種測試中，這些作者以很高的信心確定了320個(gè)功能性的基因變異。為了驗(yàn)證這一結(jié)果，他們?cè)诙喾N細(xì)胞類型中對(duì)這些高可信的基因變異中的42個(gè)進(jìn)行了匯集CRISPR篩選（pooled CRISPR screen）。

論文通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校人類遺傳學(xué)、神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)教授Daniel H. Geschwind博士說，“我們結(jié)合了多項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)，使我們能夠進(jìn)行高通量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，我們不是一次做一個(gè)實(shí)驗(yàn)，而是以一種匯集的形式并行做數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)。這使我們能夠應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，即如何從與一種疾病相關(guān)的數(shù)千個(gè)基因變異中確定哪些基因變異是功能性的以及它們影響哪些基因?！?/p>

他們的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)表明可能存在幾個(gè)新的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因，包括C4A、PVRL2和APOC1，以及其他新的PSP風(fēng)險(xiǎn)基因（PLEKHM1和KANSL1）。他們還能夠驗(yàn)證幾個(gè)以前確定的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)。Geschwind說，下一步將是研究這些新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)基因如何在細(xì)胞和模型系統(tǒng)中相互作用。

大規(guī)模并行的功能基因組學(xué)確定了癡呆癥中的基因和機(jī)制。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8654。

Geschwind說，這項(xiàng)新的研究提供了原則性的證明，即高通量測試可以為進(jìn)一步的研究提供一個(gè)“非常有效”的路線圖，但他強(qiáng)調(diào)，這些方法必須深思熟慮地與更有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)相搭配，就像在這項(xiàng)新的研究中那樣。他說，“這一成功并不意味著我們可以放棄在模型系統(tǒng)中研究單個(gè)基因的那種詳細(xì)、謹(jǐn)慎的實(shí)驗(yàn)。這只是全基因組關(guān)聯(lián)研究和理解疾病機(jī)制之間的關(guān)鍵一步?！?/p>

論文第一作者Yonatan Cooper說，這些作者對(duì)多種方法的組合使用使他們對(duì)自己的發(fā)現(xiàn)更有信心，同時(shí)它也突出了解釋人類基因變異所面臨的內(nèi)在挑戰(zhàn)。Cooper說，“我們相信，多種方法的組合使用對(duì)于未來在研究和臨床領(lǐng)域注釋疾病相關(guān)變異的工作至關(guān)重要。”

這些作者還能夠在PSP中揭示了至少一種機(jī)制，即與該疾病相關(guān)的多個(gè)基因座協(xié)同破壞了一組核心的轉(zhuǎn)錄因子。Geschwind說，這表明位于整個(gè)基因組的共同基因變異正在影響特定細(xì)胞類型中的特定調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。他說，這一發(fā)現(xiàn)確定了新的潛在藥物靶標(biāo)，并表明靶向一個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)而不是靶向一個(gè)基因可能是一種有效的方法。

Geschwind說，“我們正在進(jìn)入一個(gè)新的治療階段---開始有理由考慮靶向整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Yonatan A. Cooper et al. Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia. Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8654.