Aduhelm是一種能靶向作用β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，盡管其成為了FDA批準(zhǔn)的首個用于治療阿爾茲海默病的藥物，因為其能幫助減少阿爾茲海默病患者大腦中的Aβ負擔(dān)，然而目前科學(xué)家們在其改善機體認知功能的效應(yīng)上仍然存在一定的爭議。此外，大約40%利用這種單克隆抗體治療的患者都會經(jīng)歷嚴(yán)重的副作用，包括腦水腫（ARIA-E）和出血（ARIA-H）等，這或許和Aβ抗體結(jié)合免疫細胞（諸如小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞）的Fc受體時大腦中所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)有關(guān)，這些炎性副作用或能通過激活小膠質(zhì)細胞來引發(fā)神經(jīng)元細胞死亡和突觸的消除，甚至還可能會加劇阿爾茲海默病患者的大腦認知損傷，因此，目前基因Aβ的免疫療法或許會因其產(chǎn)生炎性副作用而存在著弊大于利的內(nèi)在風(fēng)險。

為了克服這些困難，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein”的研究報告中，來自韓國科學(xué)技術(shù)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種名為αAβ-Gas6的新型融合蛋白藥物，其或能通過與基于Aβ抗體的免疫療法完全不同的機制來消除Aβ，在阿爾茲海默病小鼠模型中，αAβ-Gas6不僅能高效移除Aβ，而且還能規(guī)避與常規(guī)抗體療法相關(guān)的神經(jīng)毒性炎癥副作用。

研究者Chan Hyuk Kim說道，通過Aβ靶向性抗體所實現(xiàn)的FcR激活或許會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的Aβ吞噬作用，但其也會產(chǎn)生一定的炎性信號，從而不可避免地損傷大腦組織。因此，研究人員利用到了吞噬作用，其是一種細胞過程，即死亡的細胞會被吞噬細胞清除從而作為清除大腦中Aβ的可替代途徑，吞噬作用會伴隨著抗炎性反應(yīng)從而維持機體組織的平衡，為了利用這一過程，研究人員對Gas6進行工程化改造，其是一種特殊的可溶性適配蛋白，其能通過TAM吞噬受體來介導(dǎo)吞噬作用，其目標(biāo)特異性會從死亡細胞重新定向到Aβ斑塊。

新型藥物或有望治療阿爾茲海默病且并不會引起炎性副作用。

圖片來源：Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy

研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，所產(chǎn)生的αAβ-Gas6會通過激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的吞噬作用從而來誘導(dǎo)Aβ的吞噬，TAM吞噬受體會在大腦的兩種主要的吞噬細胞中高度表達；更重要的是，αAβ-Gas6還能促進Aβ的強力吸收，且并不會表現(xiàn)出機體炎癥和神經(jīng)毒性的跡象，這或許就與利用Aβ單克隆抗體的治療形成鮮明的對比，此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，αAβ-Gas6會大大減少小膠質(zhì)細胞對突觸的過度消除，從而就會導(dǎo)致阿爾茲海默病小鼠模型的行為得到更好的恢復(fù)。通過利用大腦淀粉樣血管?。–AA，cerebral amyloid angiopathy，其是一種Aβ在大腦徐哥關(guān)閉中沉積所引起的腦血管疾?。┬∈竽Ｐ瓦M行研究，研究者指出，鞘內(nèi)注射Gas6融合蛋白或能明顯消除腦血管淀粉，并能減少微量出血的可能性，這些研究數(shù)據(jù)表明，αAβ-Gas6或許能作為一種強大的治療性因子，其能幫助消除Aβ且并不會加劇CAA相關(guān)的微量出血的可能性。

最后研究者Kim表示，我們認為這種新方法或許有望作為治療阿爾茲海默病的一種新型突破性療法，且并不會引起患者機體出現(xiàn)炎性副作用和突觸損失；這種新方法也有望作為一種新型的治療性憑條，或許適用于阿爾茲海默病以外的研究領(lǐng)域。而通過修飾融合蛋白的靶向特異性，Gas6融合蛋白或許就能應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及受毒性分子所影響的自身免疫性疾病中，這些毒性分子能從機體中被移除且并不會引發(fā)額外的炎性反應(yīng)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jung, H., Lee, S.Y., Lim, S. et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. Nat Med (2022). doi：10.1038/s41591-022-01926-9