癌癥是全球主要死亡原因之一。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院國(guó)家癌癥中心陳萬(wàn)青教授團(tuán)隊(duì)在《中華醫(yī)學(xué)雜志英文版》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明：在2022年，中國(guó)和美國(guó)將分別有約4,820,000和2,370,000例新發(fā)癌癥病例，以及3,210,000和640,000例癌癥死亡。也就是說(shuō)，中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)是美國(guó)的約2倍，但死亡病例數(shù)約是美國(guó)的5倍。

精準(zhǔn)腫瘤學(xué)使基于越來(lái)越精確和高分辨率的癌癥分子分層的個(gè)體診斷、預(yù)后和治療成為可能，主要集中在基因組靶向治療上。

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院王銘輝教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家醫(yī)院與國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的精準(zhǔn)診療公司至本醫(yī)療合作，在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》發(fā)表了一篇亞洲實(shí)體瘤人群大規(guī)模腫瘤組織的臨床基因組學(xué)研究。研究通過(guò)對(duì)中國(guó) 10,000 多名癌癥患者的腫瘤組織和匹配的血液樣本進(jìn)行二代測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，64%的中國(guó)癌癥患者具有臨床上可用藥的潛在基因突變，這可能會(huì)影響與靶向或免疫治療相關(guān)的臨床決策。研究還從基因?qū)用鎸⒅袊?guó)人群與西方人群突變特征的異同進(jìn)行了系統(tǒng)分析和全面對(duì)比，對(duì)推動(dòng)中國(guó)癌癥人群個(gè)體化精準(zhǔn)診療具有重要的臨床意義。

該研究是目前最大規(guī)模的亞洲實(shí)體瘤患者的全面腫瘤組織的臨床基因圖譜研究。研究人員收集了11,553人的腫瘤標(biāo)本和匹配的外周血標(biāo)本，涉及31個(gè)民族，包括25種主要腫瘤類(lèi)型和100多種腫瘤亞型。最終對(duì)10,194份腫瘤樣本進(jìn)行了高通量二代測(cè)序，主要腫瘤類(lèi)型是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC；20%）、結(jié)直腸癌（CRC；12%）、肝細(xì)胞癌（LIHC；11%）、胃癌（GC；8%）、食管癌（ESCA；6%）、軟組織肉瘤（STS；6%）、肝內(nèi)膽管癌（ICC；5%）、胰腺癌（PAC；5%）、肝外膽管癌（ECC；3%）和乳腺癌（BRCA；3%）。

Distribution of tumor types among cases successfully sequenced from 10,194 patients

對(duì)實(shí)體瘤中顯著突變的癌癥相關(guān)基因的分析發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的突變基因是TP53（58%）、KRAS（18%）、TERT（14%）、EGFR（13%）、APC（13%）、CDKN2A（12%）和PIK3CA（11%）。最常見(jiàn)的突變是KRAS ^G12、EGFR ^L858和TP53 ^R273 。此外，研究人員試圖探索實(shí)體腫瘤中基因融合的特征，共識(shí)別出513個(gè)融合事件，包括隊(duì)列中的31個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。

左：Genes recurrently rearranged to form putative gene fusions were displayed across principal tumor types.右： Gene fusions across multiple tumor types.

為了揭示與中國(guó)癌癥患者臨床特征相關(guān)的進(jìn)一步體細(xì)胞改變，研究者對(duì)基因組譜的腫瘤類(lèi)型分布和多種臨床特征（年齡、性別、腫瘤分期、吸煙史、治療和樣本類(lèi)型）進(jìn)行了相關(guān)性分析。

總的來(lái)說(shuō)，臨床特征相關(guān)的基因組差異分布在CRC（結(jié)直腸癌）和NSCLC（肺癌）中。在CRC中，與老年和晚期患者相比，年輕和早期患者的差異突變基因數(shù)量分別為270和100，這可能與年輕和早期CRC中高突變亞型，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）和POLE相關(guān)的CRC的比例明顯偏高一致。在非小細(xì)胞肺癌中，基因突變的頻率受性別和吸煙史的顯著影響。值得注意的是，性別和吸煙史不是獨(dú)立的因素，因?yàn)榇蠖鄶?shù)不吸煙者是女性。此外，年輕的女性胃癌患者更可能攜帶CDH1 突變。 相比之下，年齡較大的胃癌患者往往攜帶TP53、NOTCH1 和 FAT4突變。此外，肝細(xì)胞肝癌、腎透明細(xì)胞癌和骨肉瘤年輕患者分別攜帶TP53、TFE3和VEGFA突變，而肝細(xì)胞肝癌、頭頸癌和軟組織肉瘤老年患者分別攜帶 CTNNB1、TERT 和TP53突變。

為了在全球范圍內(nèi)評(píng)估中國(guó)患者的癌癥基因組特征，研究人員將基因組改變與已發(fā)表的最大的癌癥基因組研究--紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）IMPACT研究進(jìn)行了比較。12個(gè)可比的腫瘤類(lèi)型的基因aOM隊(duì)列（advanced OrigiMed, n?=?2820)和MSK隊(duì)列（ n?=?2820）進(jìn)行基因變異頻率對(duì)比差異，表明aOM隊(duì)列最常見(jiàn)的突變基因的頻率和的腫瘤類(lèi)型分布在MSK隊(duì)列中高度一致。兩個(gè)隊(duì)列之間的顯著差異的有12種 “腫瘤類(lèi)型：基因” 組合，主要體現(xiàn)在肺腺癌和肝膽腫瘤。

為了進(jìn)一步確認(rèn)OM和MSK研究在晚期癌癥中觀察到的異同，研究人員還將aOM數(shù)據(jù)與The Cancer Genome Atlas研究（ATCGA）中晚期病例的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。在9種可比較的腫瘤類(lèi)型和266個(gè)基因aOM（n = 1008）和aTCGA隊(duì)列（n = 1008），共確定了6種“腫瘤類(lèi)型：基因” 組合之間有顯著差異?？偟膩?lái)說(shuō)，這些多重比較在最大程度上揭示了這些隊(duì)列中基因組改變的相似性和獨(dú)特性。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還從基因?qū)用鎸⒅袊?guó)人群與西方人群突變特征的異同進(jìn)行了系統(tǒng)分析和全面對(duì)比，全面闡述了東西方癌癥患者的不同基因組特征。如在肺腺癌群體中，中國(guó)肺腺癌患者的EGFR突變和TP53突變頻率比西方人群更高，而KEAP1突變相比西方患者較低。這些發(fā)現(xiàn)為中國(guó)精準(zhǔn)治療的國(guó)際實(shí)時(shí)接軌提供了重要基礎(chǔ)證據(jù)。

Comparison of significantly different altered genes (FDR < 0.05) between the aOM cohort and MSK cohort

除了靶向治療外，免疫檢查點(diǎn)阻斷最近的臨床成功，使不同國(guó)家癌癥患者之間的免疫治療相關(guān)突變和標(biāo)記的比較成為另一個(gè)重要問(wèn)題。盡管在常規(guī)臨床實(shí)踐中評(píng)估TMB的算法尚未達(dá)成共識(shí)，個(gè)體TMB已被證明可以預(yù)測(cè)免疫治療后的患者預(yù)后。研究人員根據(jù)KEYNOTE-158研究的TMB高狀態(tài)定義（值≥10 Muts/Mb）確定了TMB高（TMB-H）和TMB低（TMB-L）。

Correlation of tumor mutational burden (TMB), microsatellite instability high (MSI-H), and PD-L1 expression in OM cohort.

研究首次發(fā)現(xiàn)，64%的中國(guó)癌癥患者具有臨床上可用藥的潛在基因突變，并發(fā)現(xiàn)這些患者中有 4% 至少表現(xiàn)出 PD-L1 陽(yáng)性，這表明這些患者可從免疫治療中獲益。

研究發(fā)現(xiàn)，6498患者攜帶至少一種臨床相關(guān)的基因突變。根據(jù)證據(jù)等級(jí)分為4個(gè)級(jí)別，與其他癌癥類(lèi)型相比，等級(jí)1在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和潰瘍性結(jié)腸炎中占比較高，主要為非小細(xì)胞肺癌中攜帶TMB-H和EGFR 罕見(jiàn)突變的患者。

Details of the 30 most common actionable variants, proportions of levels in corresponding tumor types, and their potential sensitive drugs

總之，這項(xiàng)研究深度分析了中國(guó)患者中超過(guò)10,000個(gè)泛實(shí)體瘤組織樣本的體細(xì)胞突變情況，為癌癥醫(yī)學(xué)提供了一個(gè)高度可靠的數(shù)據(jù)集和資源。更重要的是，該研究全面揭示了亞洲多民族人群泛實(shí)體瘤組織樣本的體細(xì)胞變異及其臨床特征相關(guān)特征，并全面闡述了東西方癌癥患者的不同基因組特征，填補(bǔ)了中國(guó)在該領(lǐng)域的研究空白，為提高癌癥五年生存率，推動(dòng)中國(guó)的個(gè)體化診療開(kāi)辟了新的道路。

該研究的通訊作者之一，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院王銘輝教授表示，“這是首次在亞洲癌癥人群中進(jìn)行大規(guī)模的臨床基因組研究，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和個(gè)體化診療具有重要意義。期待未來(lái)能有更多中國(guó)癌癥人群的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，推動(dòng)癌癥臨床診療的發(fā)展，推進(jìn)健康中國(guó)2030宏偉目標(biāo)。”

參考資料：

1. https://journals./cmj/Fulltext/2022/03050/Cancer_statistics_in_China_and_United_States,.11.aspx
2. https://www./articles/s41467-022-31780-9