抗癌神藥PD-1讓很多患者實現(xiàn)了臨床治愈，但PD-1治療并非萬能的，和其他治療一樣，也可能發(fā)生耐藥。

而患者一旦產(chǎn)生耐藥，后續(xù)治療選擇非常有限。因此，如何預(yù)防PD-1耐藥，讓其發(fā)揮最大效果成為免疫治療的關(guān)鍵。

最新研究表明：腸道菌群是決定PD-1療效的關(guān)鍵因素。

因此，腸道菌群的改變可能會導(dǎo)致PD-1“有效變無效”，那么恢復(fù)腸道菌群是否可以讓PD-1持續(xù)有效呢？

01

抗生素破壞腸道菌群，影響PD-1療效

2019年，《JAMA·腫瘤學(xué)》雜志發(fā)表研究顯示，免疫治療前或治療中使用抗生素會導(dǎo)致腸道菌群紊亂，從而使免疫療效大打折扣[1]。

該研究涉及兩個中心的196名患者，覆蓋了從非小細(xì)胞肺癌到黑色素瘤的各大癌種，使用的抗生素種類囊括了常用的廣譜抗生素；

研究中患者均接受免疫治療，并持續(xù)隨訪50個月。

結(jié)果顯示：在免疫治療（PD-1/PD-L1抗體）前一個月或治療中接受過廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有2個月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到26個月！

二者的總生存期（OS）有了十三倍之差，抗生素組對免疫治療響應(yīng)不佳的比例為81%，非抗生素組為44%。

抗生素組組生存期斷崖式下跌

抗生素組對免疫治療的響應(yīng)更差

此外，多個研究均顯示，免疫治療前和治療中使用抗生素會促進(jìn)免疫耐藥，在免疫治療更容易出現(xiàn)病情進(jìn)展，縮短患者總生存時間[2,3]。

這是為什么呢？

進(jìn)一步研究顯示，免疫治療時未使用抗生素的患者，腸道菌群更具多樣性，由此可見，抗生素的使用可能破壞腸道菌群，使腸道免疫紊亂，并引起免疫治療耐受。

然而，抗生素并非影響腸道菌群的唯一因素，癌癥患者在治療過程中的飲食、藥物及癌癥治療均有可能導(dǎo)致腸道菌群紊亂，從而改變免疫治療效果[4]。

02

放、化療破壞腸道菌群，影響PD-1療效

免疫治療在臨床應(yīng)用時經(jīng)常會聯(lián)用其他的治療方案，如放、化療或靶向治療，但長期接受放化療的患者，體內(nèi)的正常菌群容易受到破壞，出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為反復(fù)的腹瀉、水樣便，嚴(yán)重的還可能導(dǎo)致脫水、意識障礙等。

化療導(dǎo)致腸道菌群改變

1.化療：腸道菌群在用化療藥處理以后，豐度和多樣性均有下降。如環(huán)磷酰胺治療后，腸道內(nèi)的菌群數(shù)量并未減少，但是乳酸桿菌和腸球菌豐度卻明顯減少，有益菌豐度減少可以影響免疫系統(tǒng)。

2.放療：放療損傷腸道黏膜屏障可能引起腸道菌群易位、菌群種類比例失調(diào)及腸道菌群異常增殖。尤其是做腹部和盆腔部放療的病人，可以發(fā)生嚴(yán)重的放療反應(yīng)，包括便秘、腹瀉等消化道反應(yīng)[5]。

癌癥治療是抗癌過程中不可避免的。但是密切關(guān)注腸道菌群變化或可有效避免免疫治療耐藥，從而極大地改善患者生存期及生存質(zhì)量。

03

18類藥物干擾腸道菌群，影響PD-1治療

2019年歐洲聯(lián)合胃腸疾病周發(fā)表的一項新研究報告稱，18種常用藥物可廣泛影響腸道菌群的分類結(jié)構(gòu)和代謝潛能[5]。

經(jīng)15年觀察研究，發(fā)現(xiàn)對腸道菌群影響最大的藥物類別包括：抗生素、抗抑郁藥物、瀉藥、口服類固醇藥物、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、二甲雙胍等。

1.抗生素：抗生素的使用或會通過減少腸道菌群的數(shù)量、多樣性，進(jìn)而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。

2.質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：癌癥治療過程中出現(xiàn)的急性肝腎衰竭或肺損傷等考慮使用PPI，但PPI使用者的腸道菌群顯示上消化道菌群數(shù)量增加，脂肪酸生成增加。

3.瀉藥：癌癥患者因化療、代謝異常等原因極易發(fā)生便秘，常用瀉藥的使用會導(dǎo)致腸道內(nèi)膜的細(xì)胞的性狀改變。

4.某些抗抑郁藥（如：SSRIs）的使用與大量潛在有害細(xì)菌Euillus ramulus有關(guān)。

癌癥治療過程中，為解決一些不良反應(yīng)，經(jīng)常會用到各類輔助藥物，但部分藥物可能影響或改變腸道菌群，從而影響PD-1的治療療效，因此在治療過程中要嚴(yán)格用藥并密切關(guān)注腸道菌群，以免“因小失大”。

04

營養(yǎng)不良干擾腸道菌群，影響PD-1療效

飲食是影響腸道菌群組成的關(guān)鍵因子之一，在腸道菌群的定植、成熟及腸道微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定的保持中都起到非常關(guān)鍵的作用。

中國抗癌協(xié)會的研究表明，高達(dá)2/3的腫瘤患者存在程度不等的營養(yǎng)不良，讓人匪夷所思的是竟然有20%的腫瘤患者死亡原因是營養(yǎng)不良。

華盛頓大學(xué)研究人員發(fā)表在《Nature》上的研究顯示：營養(yǎng)不良會影響腸道內(nèi)的有益菌數(shù)量，導(dǎo)致菌群紊亂，而這種狀態(tài)又會進(jìn)一步加重營養(yǎng)不良[6]。

幸運的是，經(jīng)過腸道菌群檢測，如果發(fā)現(xiàn)腸道菌群的豐度降低，患者可通過補充膳食纖維和益生元來調(diào)節(jié)，使得腸道菌群更有利于免疫治療發(fā)揮療效。

研究表明，膳食纖維和益生元短期內(nèi)會對腸道微生物和相關(guān)生理功能產(chǎn)生明顯影響。不過，這種影響不是永久的。

另外，膳食纖維和益生元只能幫助體內(nèi)已有的有益菌更好繁殖和生長，并不能補充體內(nèi)缺失的有益菌。

05

腸道菌群檢測，監(jiān)測腸道微生態(tài)健康

諸多因素均可導(dǎo)致腸道菌群改變從而導(dǎo)致免疫藥物耐藥或無效，那么密切關(guān)注腸道菌群變化，則有望及時發(fā)現(xiàn)問題并及時調(diào)整、避免PD-1耐藥發(fā)生。

研究人員在探索菌群與PD-1療效關(guān)系時，常常用到的16S rRNA基因檢測——腸道菌群檢測，可以針對上述所有菌群進(jìn)行精準(zhǔn)檢測。

16S rRNA基因是菌群上編碼rRNA相對應(yīng)的DNA序列，存在于所有腸道菌群的基因組中。

簡單來說，16S rRNA基因相當(dāng)于腸道菌群的“身份”標(biāo)志，通過高通量基因測序技術(shù)，可以精準(zhǔn)檢測腸道內(nèi)菌群的組成及豐富度，幫助我們定量評估腸道菌群健康狀態(tài)。

更好的消息是，腸道菌群檢測方便、無創(chuàng)，居家就可以進(jìn)行。只需采集受檢者少量糞便樣本放進(jìn)保護(hù)液中，送到專業(yè)檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測即可。

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生和癌癥治療反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

而癌癥患者在治療過程中許多必要的治療手段都有可能會導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變，從而出現(xiàn)PD-1耐藥，因此關(guān)注腸道菌群是否健康至關(guān)重要。

因此，腸道菌群檢測不僅可以幫助患者判斷腸道菌群的種類及多樣性變化，還可以從腸道菌群狀態(tài)反映出患者的免疫能力。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774–1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785

[2]Cortellini, A., et al., Integrated analysis of concomitant medications and oncological outcomes from PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in clinical practice. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).

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