卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(2022版)

China5779 2022-08-09 發(fā)布于北京

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卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(2022版)

中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會

通信作者：

孔北華 E-mail：kongbeihua@sdu.edu.cn；

劉繼紅 E-mail：liujh@sysucc.org.cn；

謝　幸 E-mail：xiex@zju.edu.cn；

馬　丁 E-mail：dma@tjh.tjmu.edu.cn

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，70%的卵巢癌患者就診時已屆臨床晚期。新診斷卵巢癌初始治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。雖然大多數(shù)患者經(jīng)過初始治療可獲得臨床緩解，但仍有70%的患者在2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率一直徘徊在40%左右。近年來，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑的問世為卵巢癌的治療帶來了重大變革，系列高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明在初始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)治療獲得完全緩解（complete response，CR）和部分緩解（partial response，PR）后應(yīng)用PARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時間，PARP抑制劑維持治療改變了卵巢癌的治療模式。近年來PARP抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，為規(guī)范此類藥物的臨床應(yīng)用，2020年中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會制定了《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南》（以下簡稱“原指南”），隨著臨床研究數(shù)據(jù)的更新和臨床實踐經(jīng)驗的積累，有必要對原指南進(jìn)行修訂，經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會編寫組專家和常務(wù)委員充分討論和投票表決，形成《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南（2022版）》（以下簡稱“本指南”）。

本指南采用中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會推薦級別，見表1。

本指南中，卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。本指南不涉及國內(nèi)未上市的PARP抑制劑。本指南臨床研究中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變?yōu)橹虏⌒曰蚩赡苤虏⌒酝蛔儭?/p>

1?PARP抑制劑及其作用機(jī)制

1963年Chambon等[1]首先發(fā)現(xiàn)了PARP，后經(jīng)證實其參與單鏈DNA損傷后的修復(fù)過程。1980年Durkacz等[2]證明煙酰胺類似物可以抑制DNA修復(fù)，并可增強(qiáng)DNA損傷劑硫酸二甲酯的細(xì)胞毒性，提示其有可能作為增敏劑與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合用于腫瘤治療。2005年Nature同期發(fā)表的2項研究首次證實了PARP抑制劑與BRCA1/2突變之間存在“合成致死”效應(yīng)[3,4]。目前已知PARP家族包括17個成員，其中PARP1和PARP2主要通過堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）途徑在DNA單鏈斷裂（single strand break，SSB）修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

PARP抑制劑經(jīng)歷了3次更新?lián)Q代，第3代PARP抑制劑以復(fù)合物單晶結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，具有活性高、選擇性好等優(yōu)點。多項研究表明晚期卵巢上皮性癌患者應(yīng)用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療獲益顯著。

1.1 作用機(jī)制

BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞正常生長等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷后正常修復(fù)能力，引起同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重組相關(guān)基因發(fā)生突變或功能缺失，使雙鏈斷裂的DNA修復(fù)不能通過同源重組修復(fù)（homologous recombinant repair，HRR），最終導(dǎo)致癌變。PARP在DNA單鏈堿基切除、修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在HRD腫瘤細(xì)胞中DNA雙鏈無法修復(fù)，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復(fù)，從而形成“合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

PARP抑制劑對PARP的作用機(jī)制包括2個方面：①在PARP活性位點與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸競爭，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②結(jié)合到PARP1和/或PARP2的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結(jié)合口袋，造成構(gòu)象異構(gòu)，穩(wěn)定DNA-PARP的可逆解離，使PARP保持對DNA的結(jié)合，這一過程被稱為DNA-PARP復(fù)合物的“捕獲（trapping）”，從而導(dǎo)致DNA-PARP復(fù)合物長期存在，抑制DNA后續(xù)修復(fù)過程[5]。越來越多的臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HRD陽性的卵巢癌患者，鉑敏感的卵巢癌患者也可從中獲益，其機(jī)制可能與PARP抑制劑的捕獲作用有關(guān)。

1.2 藥理學(xué)特性

不同PARP抑制劑的藥理學(xué)特性有所不同，已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)的幾種PARP抑制劑在生物利用度、半衰期、代謝酶和組織分布等方面各有優(yōu)勢。

1.2.1?奧拉帕利（olaparib）?包括片劑和膠囊2種劑型（膠囊劑型未在中國申請上市），片劑口服給藥后1.5 h達(dá)到中位血漿峰濃度。其體外蛋白結(jié)合率約為82%，表觀分布容積（apparent volume of dis-tri-bution，Vd）為（158±136）L，在體內(nèi)主要通過CYP3A4/5酶代謝；300 mg單次給藥后，半衰期為（14.9±8.2）h。

1.2.2?尼拉帕利（niraparib）?膠囊劑型。絕對生物利用度約為73%，口服給藥后3 h內(nèi)達(dá)血漿峰濃度。其與人血漿蛋白的結(jié)合率為83.0%，Vd為（1220±1114）L，主要通過羧酸酯酶代謝，形成無活性代謝產(chǎn)物，隨后發(fā)生葡糖苷酸化，平均半衰期為36 h。

1.2.3?氟唑帕利（fluzoparib）?膠囊劑型。單次口服150 mg給藥后2.5 h達(dá)血漿峰濃度，人血漿蛋白結(jié)合率為74.3%～81.6%，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為（34.6±14.5）L，主要通過CYP3A4酶代謝，150 mg氟唑帕利多次給藥后平均末端消除半衰期約為（9.14±2.38）h。

1.2.4?帕米帕利（pamiparib）?膠囊劑型。在給藥后1～2 h達(dá)到血漿峰濃度，穩(wěn)態(tài)時觀察到在有限的中國患者中40 mg的暴露量與60 mg接近，人血漿蛋白結(jié)合率為95.7%，60 mg每日2次給藥，帕米帕利的Vd約為37 L，主要由CYP2C8和CYP3A酶代謝，血漿中消除半衰期約為13 h。本品在臨床劑量下不大可能是腸道外排轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、肝攝取轉(zhuǎn)運蛋白有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1Bl/1B3、腎攝取轉(zhuǎn)運蛋白有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic cation transporter，OCT）2和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic anion transp-orter，OAT）1、OAT3的抑制劑。

1.3 獲批情況

目前美國FDA批準(zhǔn)3種PARP抑制劑、中國NMPA批準(zhǔn)4種PARP抑制劑應(yīng)用于臨床，其適應(yīng)證見表2。

1.4 應(yīng)用PARP抑制劑的生物標(biāo)志物

BRCA基因突變或HRD是目前常用的PARP抑制劑應(yīng)用生物標(biāo)志物。

1.4.1?BRCA基因檢測?BRCA基因突變是首選的PARP抑制劑敏感生物標(biāo)志物[18]。BRCA基因突變包括胚系BRCA（germ line BRCA，gBRCA）突變和體細(xì)胞BRCA（somatic BRCA，sBRCA）突變，從腫瘤組織檢測的BRCA突變用組織細(xì)胞BRCA（tissue BRCA，tBRCA）突變描述。國內(nèi)外多采用二代測序（next-generation sequencing，NGS）檢測，突變類型包括點突變、小片段插入/缺失等。BRCA基因檢測報告解讀（胚系變異）依據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）分類標(biāo)準(zhǔn)（表3）。

本指南推薦卵巢癌患者在初次病理確診時即進(jìn)行BRCA基因檢測。

1.4.2?HRD檢測?除BRCA1/2基因突變外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等損傷或缺失也會導(dǎo)致HRD，HRD作為PARP抑制劑敏感的生物標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床[19]。HRD檢測可以使PARP抑制劑敏感人群從約占25%的BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)大到約占50%的HRD陽性人群。HRD可通過同源重組相關(guān)基因突變檢測和基因瘢痕檢測兩種方式判斷。前者是從基因水平利用NGS平臺對同源重組相關(guān)基因進(jìn)行檢測。該方法存在一定的缺陷：①除BRCA基因外，其他基因的檢出率均較低；②不同的HRR基因通道納入基因存在差異，缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；③不論是HRR基因通道還是HRD基因瘢痕檢測均無法檢出同源重組通路基因表觀遺傳改變（如BRCA1啟動子區(qū)甲基化），因此存在一定的假陰性比例；④不同基因?qū)ν粗亟M通路功能影響不同，缺乏量化指標(biāo)；⑤經(jīng)濟(jì)成本效益也需要考慮并知情告知。目前PARP抑制劑臨床試驗中的HRD檢測方法多采用后者，它不僅可以檢測BRCA狀態(tài)，還可以分析基因不穩(wěn)定狀態(tài)類型。

目前國際上HRD檢測有2個比較成熟的技術(shù)平臺：Myriad myChoice? CDx（Myriad Genetic Laboratories, Inc.）和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH（Foundation Medicine, Inc.）。

FoundationFocusTM CDx BRCA LOH檢測包括2個主要因素：腫瘤BRCA突變狀態(tài)和基因組雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。tBRCA突變，無論LOH比率多少均為HRD陽性；tBRCA無突變，高LOH（LOH比率≥16%）的患者也歸為HRD陽性；BRCA為野生型且LOH比率＜16%則定義為HRD陰性。

Myriad myChoice? CDx檢測主要針對基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的3項指標(biāo)在腫瘤樣本中出現(xiàn)的數(shù)量進(jìn)行綜合評分，即LOH、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段遷移（large-scale transition，LST）。若分值≥42分或BRCA1/2突變，則定義為HRD陽性；若分值＜42分，且BRCA為野生型，則定義為HRD陰性。

Myriad myChoice? CDx和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH缺乏應(yīng)用于中國人群的大樣本前瞻性臨床研究的驗證，HRD檢測的設(shè)計應(yīng)結(jié)合我國人群的分子遺傳學(xué)特征。目前國內(nèi)HRD檢測產(chǎn)品尚未獲批，但已有相關(guān)研究探索基于中國人群的遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)開發(fā)HRD算法[20,21]，相關(guān)檢測平臺已應(yīng)用于一些臨床研究。

2?卵巢癌的一線維持治療

卵巢癌一線維持治療是對新診斷卵巢癌患者完成初始化療后達(dá)到臨床CR或PR者所給予的后續(xù)鞏固治療，旨在推遲復(fù)發(fā)，改善生存預(yù)后。應(yīng)用化療藥物進(jìn)行維持治療的臨床療效難以肯定，目前不再推薦臨床應(yīng)用。應(yīng)用抗血管生成藥物貝伐珠單抗維持治療前需與初始化療聯(lián)合應(yīng)用，除高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者外，一般人群的PFS時間延長不夠理想，僅3～4個月。近年來，PARP抑制劑作為一線維持治療藥物完成了多項Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗，療效顯著，已成為部分卵巢癌患者一線維持治療的最佳選擇。

2.1 奧拉帕利相關(guān)研究

2.1.1?SOLO-1研究[10]?針對BRCA1/2基因突變的晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，在初始治療有效后應(yīng)用奧拉帕利對比安慰劑進(jìn)行Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗。全球數(shù)據(jù)中位隨訪時間為41個月，與安慰劑組相比，奧拉帕利組患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險下降70%，兩組患者的3年P(guān)FS率分別為60%和27%[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）＝0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001]，中位復(fù)發(fā)時間推遲到3年以上。無論手術(shù)時機(jī)如何、化療反應(yīng)狀態(tài)和殘留病灶大小[22]，接受奧拉帕利維持治療的晚期卵巢癌患者PFS均明顯改善。更新的隨訪5年數(shù)據(jù)[23]顯示，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS時間分別為56.0個月和13.8個月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低67%（HR＝0.33，95%CI：0.25～0.43）；且PFS獲益在高風(fēng)險和低風(fēng)險亞組中一致。中國隊列的療效（獨立盲法評估的HR＝0.39，95%CI：0.17～0.86，P＝0.0168）和安全性數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)基本一致[24]。

2.1.2?PAOLA-1研究[14]?這是一項Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗，針對一線含鉑類藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療有效的晚期EOC患者，在繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的同時加用或不加用奧拉帕利。在貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組中，BRCA突變患者的中位PFS時間分別為37.2個月和21.7個月（HR＝0.31，95%CI：0.20～0.47）；BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為28.1個月和16.6個月（HR＝0.43，95%CI：0.28～0.66）；BRCA野生型/HRD陰性/未知患者中位PFS時間分別為16.9個月和16.0個月（HR＝0.92，95%CI：0.72～1.17），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究表明，在貝伐珠單抗維持治療的基礎(chǔ)上加用奧拉帕利可使BRCA突變和BRCA野生型/HRD陽性患者獲益，但對BRCA野生型/HRD陰性（雙陰性）患者沒有額外獲益。無論手術(shù)時機(jī)或術(shù)后殘留病灶狀況[25]如何，與貝伐珠單抗相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療均改善PFS，初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)且術(shù)后肉眼無殘留病灶者獲益最顯著。在HRD陽性患者中，無論國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Fede-r-ation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期和年齡大小[26,27]，在貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉帕利患者PFS均明顯改善。

2.2 尼拉帕利相關(guān)研究

2.2.1?PRIMA研究[13]?針對初次減瘤術(shù)未達(dá)到R0切除的晚期EOC患者，在初始治療后應(yīng)用尼拉帕利或安慰劑進(jìn)行隨機(jī)對照試驗。無論是否存在BRCA突變均可納入研究，隨機(jī)分組時將HRD狀態(tài)作為分層因素。研究顯示BRCA突變者獲益最大，尼拉帕利組和安慰劑組患者中位PFS時間分別為22.1個月和10.9個月（HR＝0.40，95%CI：0.27～0.62，P＜0.001）。亞組分析顯示，在尼拉帕利組和安慰劑組中，BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為19.6個月和8.2個月（HR＝0.50，95%CI：0.31～0.83，P＝0.006）；BRCA野生型/HRD陰性患者的中位PFS時間分別為8.1個月和5.4個月（HR＝0.68，95%CI：0.49～0.94，P＝0.020），其獲益程度明顯小于BRCA突變患者和HRD陽性患者。在PRIMA研究中，不論為何年齡組[28]、手術(shù)時機(jī)和殘留病灶[29]，接受尼拉帕利維持治療的晚期卵巢癌患者均改善PFS，接受中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）且殘留肉眼可見病灶者PFS獲益最顯著。

2.2.2?PRIME研究[30]?是尼拉帕利在中國新診斷晚期卵巢癌患者中開展的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究。與PRIMA研究的不同點是該研究無論術(shù)后殘余病灶狀態(tài)如何均可入組，且全人群采用尼拉帕利個體化起始劑量給藥。在尼拉帕利組和安慰劑組中，整體人群的中位PFS時間分別為24.8個月和8.3個月（HR＝0.45，95%CI：0.34～0.60，P＜0.001）；gBRCA突變患者的中位PFS時間分別為未達(dá)到（not reached，NR）和10.8個月（HR＝0.40，95%CI：0.23～0.68，P＜0.001）；非gBRCA突變/HRD陽性患者的中位PFS時間分別為24.8個月和11.1個月（HR＝0.58，95%CI：0.36～0.93，P＝0.022）；HRD陰性患者的中位PFS時間分別為14.0個月和5.5個月（HR＝0.41，95%CI：0.25～0.65，P＜0.001）。無論患者一線含鉑化療后是否達(dá)到CR或PR，與安慰劑相比，尼拉帕利均顯著延長PFS時間[31]。兩項研究均表明PARP抑制劑用于一線維持治療可使晚期EOC患者全人群有不同程度的顯著獲益。

2.2.3?OVARIO研究[32,33]?是一項評估尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于新診斷晚期卵巢癌患者維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究，主要研究終點為18個月PFS率。研究顯示整體人群18個月、24個月的PFS率分別為62%和53%，HRD陽性人群分別為76%和63%，HRD陰性人群分別為47%和42%，HRD未知人群分別為56%和50%。中位隨訪時間28.7個月，整體人群中位PFS時間為19.6個月，BRCA突變、BRCA野生型/HRD陽性、HRD陰性、HRD未知人群分別為NR、28.3個月、14.2個月和12.1個月。該研究初步表明尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于一線維持治療可以獲益。

基于上述研究證據(jù)，推薦相應(yīng)PARP抑制劑用于一線維持治療（表4）。

3?復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療

卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā)，前者指化療結(jié)束后6個月及以上的復(fù)發(fā)，后者指化療結(jié)束后不足6個月的復(fù)發(fā)。初始治療后未控制，呈持續(xù)性甚至進(jìn)展性疾病者，也屬于鉑耐藥范疇。鉑敏感復(fù)發(fā)的治療原則是繼續(xù)使用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，耐藥者則選用非鉑類化療藥物治療。復(fù)發(fā)患者經(jīng)治療緩解后可考慮維持治療，以推遲復(fù)發(fā)時間或降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。長期以來，用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多，貝伐珠單抗維持治療的療效持續(xù)時間較短。近年來，PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療的研究取得較大突破，已被公認(rèn)為鉑敏感復(fù)發(fā)后維持治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。

3.1 奧拉帕利相關(guān)研究

3.1.1?Study 19研究[8]?針對鉑敏感復(fù)發(fā)患者，Ⅱ期研究顯示，奧拉帕利維持治療組和安慰劑組患者的中位PFS時間分別為8.4個月和4.8個月（HR＝0.35，95%CI：0.25～0.49，P＜0.001）。亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時間分別為11.2個月和4.3個月（HR＝0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS時間分別為7.4個月和5.5個月（HR＝0.54，95%CI：0.34～0.85，P＝0.0075）?？偵妫╫verall survival，OS）分析顯示[34]，奧拉帕利組和安慰劑組患者中位OS時間分別為29.8個月和27.8個月[HR＝0.73，95%CI：0.55～0.95，P＝0.021 38（未達(dá)預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)差異閾值）]；探索性限制性分析顯示奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS時間分別為41.6個月和35.3個月。BRCA突變患者中位OS時間分別為34.9個月和30.2個月（HR＝0.62，95%CI：0.42～0.93，P＝0.021 40），BRCA野生型患者中位OS時間分別為24.5個月和26.6個月（HR＝0.84，95%CI：0.57～1.25，P＝0.397 49）。該研究初步表明奧拉帕利可使鉑敏感復(fù)發(fā)患者獲益。

3.1.2?SOLO-2研究[9]?該研究是針對gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，奧拉帕利組和安慰劑組患者中位PFS時間分別為19.1個月和5.5個月（HR＝0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0001）；獨立盲法評估的中位PFS時間分別為30.2個月和5.5個月（HR＝0.25，95%CI：0.18～0.35，P＜0.0001）。OS分析顯示[35]，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS時間分別為51.7個月和38.8個月（HR＝0.74，95%CI：0.54～1.00，P＝0.054），安慰劑組中38%的患者后續(xù)接受PARP抑制劑治療，校正安慰劑組交叉用藥后，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS分別為51.7個月和35.4個月（HR＝0.56，95%CI：0.35～0.97）。本研究首次證實奧拉帕利維持治療可以使gBRCA突變患者OS顯著獲益。

3.1.3?OPINION研究[36]?該研究是針對非gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者的Ⅲb期研究，主要分析顯示，奧拉帕利維持治療整體人群的中位PFS時間為9.2個月。亞組分析顯示，sBRCA突變患者中位PFS時間為16.4個月，HRD陽性（包括sBRCA突變）患者中位PFS時間為11.1個月，HRD陽性（除外sBRCA突變）患者中位PFS時間為9.7個月，HRD陰性患者中位PFS時間為7.3個月。該研究補(bǔ)充證實了奧拉帕利對非gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)患者維持治療的有效性。

3.1.4?L-MOCA研究[37]?該研究是針對亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的Ⅲ期單臂研究，其中91.5%為中國患者，研究結(jié)果顯示奧拉帕利維持治療整體人群的中位PFS時間為16.1個月，預(yù)估的6個月和12個月PFS率分別為76.0%和57.1%。其中，BRCA突變患者中位PFS時間為21.2個月，gBRCA突變患者中位PFS時間為21.4個月，BRCA野生型患者中位PFS時間為11.0個月。亞組分析顯示既往接受二線治療的患者中位PFS時間可達(dá)到18.0個月，其中二線BRCA突變患者中位PFS時間可達(dá)24.9個月，二線BRCA野生型患者中位PFS時間可達(dá)14.1個月，與全人群的亞組分析結(jié)果趨勢一致。研究表明，無論BRCA突變狀態(tài)如何，奧拉帕利維持治療均可使亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)患者顯著獲益。

3.2 尼拉帕利相關(guān)研究

3.2.1?NOVA研究[7]?該研究針對鉑敏感復(fù)發(fā)患者，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者中位PFS時間分別為21.0個月和5.5個月（HR＝0.27，95%CI：0.17～0.41，P＜0.001）；gBRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為12.9個月和3.8個月（HR＝0.38，95%CI：0.24～0.59，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為9.3個月和3.7個月（HR＝0.38，95%CI：0.23～0.63，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時間分別為6.9個月和3.8個月（HR＝0.58，95%CI：0.36～0.92，P＝0.02）。研究表明尼拉帕利維持治療為不同BRCA和HRD狀態(tài)的鉑敏感復(fù)發(fā)患者帶來不同程度的生存獲益。在NOVA研究中，不論為何年齡組[38]和化療反應(yīng)狀態(tài)[39]，在gBRCA突變和非gBRCA突變者中，接受尼拉帕利維持治療的鉑敏感復(fù)發(fā)患者PFS均改善。OS分析顯示[40]，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者的中位OS時間分別為43.6個月和41.6個月（HR＝0.93，95%CI：0.633～1.355），非gBRCA突變患者的中位OS時間分別為31.1個月和36.5個月（HR＝1.10，95%CI：0.831～1.459）。在整體人群中，25%的患者進(jìn)展后治療相關(guān)信息缺失，采用逆概率刪失加權(quán)法（inverse probability of censoring weighting，IPCW）調(diào)整后續(xù)PARP抑制劑的應(yīng)用。應(yīng)用IPCW后，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者的中位OS時間分別為43.8個月和34.1個月（HR＝0.66，95%CI：0.44～0.99），非gBRCA突變患者的中位OS時間分別為31.3個月和35.9個月（HR＝0.97，95%CI：0.74～1.26）。

3.2.2?NORA研究[12]?該研究是對中國鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者開展的采用尼拉帕利個體化起始劑量的Ⅲ期隨機(jī)對照研究。在整體人群中，尼拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS時間分別為18.3個月和5.4個月（HR＝0.32，95%CI：0.23～0.45，P＜0.0001）。亞組分析提示，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者的中位PFS時間分別為NR和5.5個月（HR＝0.22，95%CI：0.12～0.39，P＜0.0001）；非gBRCA突變患者中位PFS時間分別為11.1個月和3.9個月（HR＝0.40，95%CI：0.26～0.61，P＜0.0001）。該研究表明采用尼拉帕利個體化起始劑量可為不同BRCA狀態(tài)的中國鉑敏感復(fù)發(fā)患者帶來生存獲益。在NORA研究中，不論為何化療反應(yīng)狀態(tài)[41]、前次含鉑化療后6～12個月或≥12個月疾病進(jìn)展[42]，在gBRCA突變和非gBRCA突變者中，接受尼拉帕利維持治療的鉑敏感復(fù)發(fā)患者均能改善PFS。另外，無論是否接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[43]，尼拉帕利維持治療均可改善患者PFS。

3.3 氟唑帕利相關(guān)研究

FOZCUS-2研究[17]是針對鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，氟唑帕利組和安慰劑組患者的中位PFS時間分別為12.9個月（中位PFS時間尚未成熟，12.9個月為根據(jù)K-M曲線預(yù)測值）和5.5個月（HR＝0.25，95%CI：0.17～0.36，P＜0.0001），亞組分析顯示，gBRCA突變?nèi)巳簭?fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低86%（HR＝0.14，95%CI：0.07～0.28），非gBRCA突變?nèi)巳簭?fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低54%（HR＝0.46，95%CI：0.29～0.74）。該研究表明氟唑帕利可為不同BRCA狀態(tài)的中國鉑敏感復(fù)發(fā)患者維持治療后帶來PFS獲益。

3.4 PARP抑制劑維持治療后的再次維持治療

OReO研究[44]是針對既往接受過多線治療和一次PARP抑制劑維持治療且末次含鉑化療達(dá)到CR/PR的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，再次應(yīng)用奧拉帕利維持治療的Ⅲb期隨機(jī)對照研究。結(jié)果顯示，奧拉帕利再次維持治療對比安慰劑組，BRCA突變患者中位PFS時間分別為4.3個月和2.8個月（HR＝0.57，95%CI：0.37～0.87，P＝0.022）；非BRCA突變患者中位PFS時間分別為5.3個月和2.8個月（HR＝0.43，95%CI：0.26～0.71，P＝0.0023），其中BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為5.3個月和2.8個月（HR＝0.52，95%CI：0.26～1.10）；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時間分別為5.4個月和2.8個月（HR＝0.49，95%CI：0.21～1.23）。研究表明奧拉帕利再次維持治療對不同BRCA和HRD狀態(tài)的患者可有一定程度的PFS獲益。值得注意的是，與BRCA突變組相比，非BRCA突變組再次奧拉帕利維持治療的PFS獲益較大，分析發(fā)現(xiàn)非BRCA突變組中PARP抑制劑先后使用不同種類的比例高于BRCA突變組。

基于以上臨床研究證據(jù)，對于含鉑化療達(dá)到CR或PR的鉑敏感復(fù)發(fā)全人群患者，推薦奧拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利維持治療，基于獲益程度，對BRCA突變患者為1類推薦，對BRCA野生型/HRD陽性患者和BRCA野生型/HRD陰性患者為2A類推薦。對既往應(yīng)用PARP抑制劑維持治療6個月以上者，推薦可以再次應(yīng)用奧拉帕利維持治療（2B類推薦），先后應(yīng)用不同的PARP抑制劑是否更加獲益值得進(jìn)一步臨床研究驗證。

4?復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線治療

對既往接受大于二線化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線治療。后線治療患者的一般狀況較差，對藥物反應(yīng)不敏感，可供臨床選擇的有效藥物比較缺乏，而PARP抑制劑相對于細(xì)胞毒性化療藥物毒性較小，用于后線治療具有一定的優(yōu)勢。多種PARP抑制劑相繼獲得美國FDA或中國NMPA批準(zhǔn)用于多次復(fù)發(fā)的卵巢癌的后線治療，為此類患者提供了“去化療”的治療選擇。

4.1 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療

對鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者應(yīng)該首選含鉑化療方案，但對于難以耐受含鉑化療、對鉑類藥物過敏、不再同意接受化療者，有必要探索其他替代治療方案。

4.1.1?奧拉帕利相關(guān)研究

4.1.1.1?SOLO-3研究[45,46]?

該研究是應(yīng)用奧拉帕利單藥治療既往接受了二線及以上化療的gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，與由醫(yī)生自主決定的不含鉑類的化療方案相比，奧拉帕利單藥治療顯著提高了患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）[72.2%∶51.4%，比值比（odds ratio，OR）＝2.53，95%CI：1.40～4.58，P＝0.002]，奧拉帕利組和化療組的獨立盲法評估的中位PFS時間分別為13.4個月和9.2個月（HR＝0.62，95%CI：0.43～0.91，P＝0.013）。最終生存分析顯示，奧拉帕利組和化療組患者的中位OS時間分別為34.9個月和32.9個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR＝1.07，95%CI：0.76～1.49，P＝0.714），可能與25%的化療組患者提前退出研究影響評估OS相關(guān)。

4.1.1.2?CLIO研究[47]?

在BRCA野生型鉑敏感復(fù)發(fā)的EOC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療（卡鉑聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體/吉西他濱）相比，奧拉帕利單藥治療的ORR、疾病控制率、中位PFS時間、中位OS時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

4.1.1.3?LIGHT研究[48,49]?

是基于BRCA突變和HRD狀態(tài)評估鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者接受奧拉帕利治療的研究。結(jié)果顯示，gBRCA突變、sBRCA突變、BRCA野生型/HRD陽性、BRCA野生型/HRD陰性患者的ORR分別為69%、64%、29%、10%；中位PFS時間分別為11.0個月、10.8個月、7.2個月、5.4個月；18個月的OS率分別為88.0%、86.4%、78.6%、59.6%。

4.1.2?尼拉帕利相關(guān)研究

4.1.2.1?QUADRA研究[11]?

在尼拉帕利單藥治療既往接受過三線及以上治療的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，BRCA突變患者的ORR為39%，HRD陽性患者的ORR為26%。

4.1.2.2?AVANOVA2研究[50,51]

該研究是一項比較尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗或尼拉帕利單藥治療不限既往治療線數(shù)的鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者的Ⅱ期隨機(jī)對照研究。結(jié)果顯示，中位隨訪時間16.9個月，在尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和尼拉帕利單藥治療組中，患者的中位PFS時間分別為11.9個月和5.5個月（HR＝0.35，95%CI：0.21～0.57，P＜0.0001），ORR分別為60%和27%（OR＝4.23，P＝0.001）。其中，BRCA突變患者中位PFS時間分別為14.4個月和9.0個月（HR＝0.49，95%CI：0.21～1.15）；BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為11.9個月和4.1個月（HR＝0.19，95%CI：0.06～0.59）；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時間分別為11.3個月和4.2個月（HR＝0.40，95%CI：0.19～0.85）。生存分析顯示，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和尼拉帕利單藥治療組患者的中位OS時間分別為29.4個月和27.8個月（HR＝0.75，95%CI：0.44～1.28，P＝0.30）。

4.1.3?氟唑帕利相關(guān)研究　FZOCUS-3研究[15]應(yīng)用氟唑帕利治療既往2～4線含鉑化療的gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者，結(jié)果顯示：獨立評審委員會（Independent Review Committee，IRC）和研究者評估的ORR分別為69.9%和70.8%；中位PFS時間分別為12.0個月和10.3個月。中位OS時間尚未達(dá)到，12個月和18個月OS率分別為93.7%和89.2%。

4.1.4?帕米帕利相關(guān)研究?在BGB-290-102研究[16]中，應(yīng)用帕米帕利治療既往二線及以上含鉑化療的gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者，結(jié)果顯示：IRC和研究者評估的ORR分別為64.6%和62.2%；IRC評估的中位PFS時間為15.2個月。中位OS時間尚未達(dá)到，6個月和12個月OS率分別為93.2%和83.5%。

基于上述研究證據(jù)，推薦經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用奧拉帕利單藥治療（2A類）；經(jīng)三線及以上化療HRD陽性的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療（2B類），鉑敏感復(fù)發(fā)后可用尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療（2B類）；經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用氟唑帕利、帕米帕利單藥治療（2B類）。

4.２鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療

鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者對含鉑化療方案一般不再敏感，原則上推薦非鉑化療，但臨床反應(yīng)率有限，多在20%左右。一旦鉑耐藥復(fù)發(fā)，患者往往難以治愈，在姑息治療的同時必須兼顧生活質(zhì)量，比化療藥物毒性較低的PARP抑制劑對于BRCA突變患者是一種“去化療”的治療選擇。

4.2.1?奧拉帕利相關(guān)研究

4.2.1.1?Study 42研究[6]

對既往接受三線及以上含鉑化療方案的BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者給予奧拉帕利治療，ORR達(dá)31.1%。奧拉帕利是第一個在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中表現(xiàn)出臨床療效的PARP抑制劑[52]。

4.2.1.2?CLIO研究[47]

針對鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，奧拉帕利單藥治療組患者的ORR高于化療組（18%∶6%），但尚未有統(tǒng)計學(xué)意義；亞組分析提示BRCA突變型患者較野生型患者獲益顯著。

4.2.2?尼拉帕利相關(guān)研究

4.2.2.1?QUADRA研究[11]

尼拉帕利單藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，BRCA突變患者、HRD陽性患者和HRD陰性/未知患者的ORR分別為27%、10%和3%，這提示尼拉帕利對BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌有一定療效。

4.2.2.2?TOPACIO研究[53]

尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者的ORR為18%，疾病控制率為65%，治療效果不受BRCA狀態(tài)的影響。

4.2.2.3?ANNIE研究[54]

尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌療效可評估者的ORR為55.6%，中位PFS時間為8.3個月。該研究初步表明此種聯(lián)合治療可作為耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的一種新選擇。

4.2.3?帕米帕利相關(guān)研究?在BGB-290-102研究[16]中，應(yīng)用帕米帕利治療既往二線及以上含鉑化療的gBRCA突變的鉑耐藥復(fù)發(fā)EOC，結(jié)果顯示：IRC和研究者評估的ORR分別為31.6%和26.3%；IRC評估的中位PFS時間為6.2個月。中位OS時間為13.6個月，6個月和12個月OS率分別為73.4%和50.5%。據(jù)此，帕米帕利在國內(nèi)首先獲批鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌后線治療適應(yīng)證。

基于以上循證醫(yī)學(xué)較低級別的研究證據(jù)，對鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，推薦奧拉帕利單藥治療經(jīng)三線及以上化療的BRCA突變患者（2B類）；推薦尼拉帕利用于三線以上BRCA突變患者（2B類）；推薦尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼（2B類）、尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗（3類）治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌；推薦帕米帕利治療二線及以上gBRCA突變患者（2B類）。

PARP抑制劑用于一線、二線維持治療和后線治療的藥物用法見表5。

５?PARP抑制劑使用的安全性管理

5.1 PARP抑制劑的常見不良反應(yīng)及其處理

在PARP抑制劑用藥過程中，大部分患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，特點如下：①不良反應(yīng)以輕度或中度為主，即不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common termi-nology criteria for adverse events，CTCAE）毒性分級1～2級更為常見，患者耐受性高于化療（細(xì)胞毒性藥物）。②大部分不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥前期（前3個月），隨著用藥時間的逐漸延長，患者耐受，不良反應(yīng)的程度逐漸減弱。③PARP抑制劑的不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，大部分不良反應(yīng)通過減量、對癥治療等方法可控制。④血液學(xué)、胃腸道不良反應(yīng)及疲勞最常見。大部分3～4級不良反應(yīng)為血液學(xué)不良反應(yīng)，且是調(diào)整藥物劑量、中斷和停止用藥的最主要原因，0.9%～27.0%的患者因不良反應(yīng)而終止用藥，大部分患者可長期用藥維持治療[9,11,12]。⑤不同PARP抑制劑的藥物結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)以及代謝途徑不完全一致，需要患者關(guān)注不同藥物毒性特點，更好地進(jìn)行預(yù)防監(jiān)測和處理。⑥奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療毒性與兩種藥物單獨使用毒性并未出現(xiàn)明顯的疊加效應(yīng)，毒性可耐受。奧拉帕利或尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)為疲勞、惡心、貧血、血小板減少和高血壓。3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為48.5%～77.0%，主要為貧血、血小板減少和高血壓。需要注意貝伐珠單抗相關(guān)高血壓的管理。臨床醫(yī)生需要重視PARP抑制劑使用過程中的毒性管理，通過告知使患者對毒性有適當(dāng)預(yù)知，合理地監(jiān)測和處理，提高患者依從性，并減少用藥中斷造成的血藥濃度波動，提高患者生存質(zhì)量和療效。

5.1.1?血液學(xué)不良反應(yīng)?使用PARP抑制劑的患者需要每月檢查血常規(guī)，并建議在開始用藥的第1個月內(nèi)每周檢查血常規(guī)。

5.1.1.1?貧血

貧血是使用PARP抑制劑最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)，總體發(fā)生率為21.0%～89.4%，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%～41.6%。一般處理原則：①血紅蛋白水平降至80～100 g/L者，可在監(jiān)測血常規(guī)的情況下繼續(xù)使用PARP抑制劑，對缺鐵、葉酸缺乏患者可補(bǔ)充鐵劑和葉酸補(bǔ)充劑，促紅細(xì)胞生成素需謹(jǐn)慎使用。②血紅蛋白水平＜80 g/L者，暫停使用PARP抑制劑，對于出現(xiàn)貧血癥狀的患者必要時采用紅細(xì)胞輸注治療，待血紅蛋白水平恢復(fù)至≥90 g/L后，下調(diào)一個劑量水平恢復(fù)PARP抑制劑使用（常用PARP抑制劑的減量方法見表6，氟唑帕利待血紅蛋白恢復(fù)至≥80 g/L后恢復(fù)用藥），恢復(fù)用藥后每周監(jiān)測血紅蛋白水平至平穩(wěn)。③如果停藥28 d內(nèi)血紅蛋白仍未能恢復(fù)至可用藥水平，或減量至最低劑量仍再次發(fā)生血紅蛋白降至80 g/L以下，應(yīng)停止用藥。使用帕米帕利的患者首次發(fā)生血紅蛋白水平低于90 g/L時，需要暫停用藥，治療直至血紅蛋白水平恢復(fù)至≥90 g/L，下調(diào)一個劑量水平給藥。再次發(fā)生，適當(dāng)?shù)闹С中灾委熁驎和Ｓ盟幒笾委熤敝裂t蛋白水平恢復(fù)至≥90 g/L后繼續(xù)40 mg每日2次劑量水平用藥或暫停用藥后降至20 mg每日2次劑量水平恢復(fù)用藥；若貧血危及生命，需緊急治療：暫停給藥并遵醫(yī)囑治療直至血紅蛋白水平恢復(fù)至≥90 g/L，下調(diào)一個劑量水平以20 mg每日2次給藥；在20 mg每日2次劑量水平再次出現(xiàn)貧血危及生命，且貧血不是由于其他干擾事件（如胃腸道出血）引起，應(yīng)停用帕米帕利。

5.1.1.2?血小板減少

血小板減少的發(fā)生率為14%～61%，3～4級血小板減少的發(fā)生率為1%～34%。處理方法：①血小板計數(shù)降至（50～100）×109/L患者，可在監(jiān)測血常規(guī)的情況下繼續(xù)使用PARP抑制劑；②血小板計數(shù)＜50×109/L者，暫停使用PARP抑制劑，待血小板計數(shù)恢復(fù)至75×109/L以上（氟唑帕利待小板計數(shù)恢復(fù)至50×109/L以上），下調(diào)一個劑量水平并恢復(fù)PARP抑制劑使用；③治療可使用血小板生成素、白介素-11、血小板生成素受體激動劑等藥物。血小板計數(shù)低于20×109/L，有出血傾向患者予輸注血小板；④如果停藥28 d內(nèi)血小板計數(shù)仍未能恢復(fù)至可用藥水平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生血小板減少，停止用藥。

使用尼拉帕利患者：對體重＜77 kg或血小板計數(shù)＜150×109/L的患者，建議尼拉帕利的初始劑量為200 mg/d，監(jiān)測血小板計數(shù)如低于100×109/L者，則暫停使用PARP抑制劑，待血小板計數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，根據(jù)血小板計數(shù)的最低值決定恢復(fù)使用PARP抑制劑的劑量：如血小板計數(shù)最低值為（75～100）×109/L，可原劑量恢復(fù)PARP抑制劑使用；如血小板計數(shù)最低＜75×109/L，或2次以上發(fā)生血小板計數(shù)＜100×109/L，減量恢復(fù)PARP抑制劑使用，每周監(jiān)測血小板計數(shù)至平穩(wěn)。

5.1.1.3?中性粒細(xì)胞減少

中性粒細(xì)胞減少是第3種常見的血液學(xué)不良反應(yīng)，總發(fā)生率為5.0%～61.1%，其中4.0%～33.6%為3～4級不良反應(yīng)。處理方法：①中性粒細(xì)胞計數(shù)降至（1.0～2.0）×109/L，在監(jiān)測血常規(guī)的情況下可繼續(xù)使用PARP抑制劑。②中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.0×109/L，暫停使用PARP抑制劑，必要時使用粒細(xì)胞刺激因子等藥物治療。待中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至1.5×109/L以上，下調(diào)劑量恢復(fù)用藥。使用氟唑帕利者待中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至1.0×109/L以上，首次發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏且不伴發(fā)熱可考慮原劑量恢復(fù)用藥，2次以上發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏或伴發(fā)熱，或伴血小板降低至75×109/L以下患者需下調(diào)一個劑量水平恢復(fù)使用，恢復(fù)用藥后每周監(jiān)測中性粒細(xì)胞計數(shù)至平穩(wěn)。③中性粒細(xì)胞減少治療可考慮使用短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，如果停藥28 d內(nèi)中性粒細(xì)胞計數(shù)仍未恢復(fù)至可用藥水平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生中性粒細(xì)胞計數(shù)降低至1.0×109/L以下，應(yīng)停止用藥。

5.1.2?非血液學(xué)不良反應(yīng)

5.1.2.1?胃腸道不良反應(yīng)

惡心是最常見的胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生率為48.0%～73.6%。其他常見胃腸道不良反應(yīng)包括便秘、嘔吐和腹瀉，1～2級不良反應(yīng)多見。預(yù)防和管理：①告知患者發(fā)生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大，給患者合理的預(yù)期；②對癥治療，可以參照細(xì)胞毒藥物化療引起胃腸道不良反應(yīng)的管理，可使用胃腸動力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物，必要時在睡前30～60 min服用止吐藥物，注意服用奧拉帕利時應(yīng)避免使用阿瑞匹坦等神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）抑制劑（CYP3A4抑制劑），PARP抑制劑在睡前服用有助于減少惡心的發(fā)生；③暫停PARP抑制劑用藥及減量：CTCAE 2級以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后未能緩解，或出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，需暫停PARP抑制劑用藥，直至不良反應(yīng)降至1級或緩解，恢復(fù)PARP抑制劑用藥時要考慮減量（特別是第2次暫停用藥后）。PARP抑制劑劑量已減至最低、不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)的患者要停止用藥。

5.1.2.2?疲勞

疲勞是常見的不良反應(yīng)，29.2%～66.0%使用PARP抑制劑的患者有疲勞癥狀，大部分為1～2級癥狀，3級以上的疲勞癥狀發(fā)生率小于10%。預(yù)防和管理：①給患者合理的預(yù)期，告知可能發(fā)生的疲勞癥狀；②對癥治療，必要的鎮(zhèn)痛、抗抑郁治療；③非藥物干預(yù)，認(rèn)知行為療法和營養(yǎng)咨詢；④如果疲勞仍然持續(xù)，出現(xiàn)CTCAE 2級以上不良反應(yīng)，且處理后無法緩解，或出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥。待癥狀改善后原劑量或減量（特別是第2次暫停用藥后）繼續(xù)用藥。對于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用藥。

5.1.2.3?其他不良反應(yīng)

幾種PARP抑制劑均有頭痛（5.3%～30.0%）和失眠（5.6%～31.4%）的報道，多為1～2級不良反應(yīng)。較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽；高血壓、心動過速和心悸；以及偶有患者出現(xiàn)血清肌酐水平升高。其他報道的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛和背痛。對于非血液學(xué)毒性處理原則如下：1～2級不良反應(yīng)，可在對癥治療、監(jiān)護(hù)情況下繼續(xù)使用PARP抑制劑；對3級及以上不良反應(yīng)，需要暫停用藥，處理待不良反應(yīng)降至1級以下再恢復(fù)用藥，并考慮減量，如已減至最低劑量，癥狀仍持續(xù)超過28 d考慮終止用藥。

5.1.3?繼發(fā)惡性腫瘤?在使用PARP抑制劑相關(guān)臨床研究中少數(shù)患者可發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤（骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血?。?，發(fā)生率為0～8%（安慰劑組發(fā)生率為0～4%），通常發(fā)生于長期治療后，是嚴(yán)重的不良事件。需要指出所有發(fā)生骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病患者除PARP抑制劑外，之前均接受過鉑類等DNA損傷藥物治療，部分患者還存在骨髓發(fā)育不良或其他原發(fā)性惡性腫瘤病史，難以完全歸結(jié)于PARP抑制劑的使用。如果患者在使用PARP抑制劑時出現(xiàn)難以改善的全血細(xì)胞減少，排除如營養(yǎng)缺乏或病毒感染等原因者，應(yīng)轉(zhuǎn)診血液科進(jìn)行骨髓穿刺檢查，一旦診斷為骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病，必須立即停用PARP抑制劑。

5.2

PARP抑制劑與其他藥物的相互作用

幾種PARP抑制劑的代謝途徑不同，尼拉帕利主要通過羧酸酯酶代謝，奧拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利主要通過細(xì)胞色素P450酶途徑代謝，其中奧拉帕利和氟唑帕利通過CYP3A酶代謝，帕米帕利主要通過CYP2C8和CYP3A酶代謝。因此，在服用奧拉帕利、氟唑帕利時，不推薦合并使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等）或中效CYP3A抑制劑（如阿瑞匹坦、環(huán)丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊馬替尼等），如果必須合并使用，PARP抑制劑需要減量。此外，強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑（如苯妥英、利福平、卡馬西平等）可能導(dǎo)致奧拉帕利等藥物血藥濃度降低，也應(yīng)避免與奧拉帕利等PARP抑制劑同時使用。在奧拉帕利、氟唑帕利治療期間，應(yīng)告知患者避免食用含有CYP3A抑制劑的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。帕米帕利與CYP3A抑制劑合用無需調(diào)整劑量，而與CYP2C8抑制劑或誘導(dǎo)劑合用尚無數(shù)據(jù)，應(yīng)該慎用。尼拉帕利主要通過羧酸脂酶代謝，該酶不是主要的藥物代謝酶，與其他藥物的交互作用較少，但亦缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

6?結(jié)語

PARP抑制劑是在HRD基礎(chǔ)上通過“合成致死”效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用的靶向藥物，它的問世改變了卵巢癌的治療模式，使維持治療成為卵巢癌全程管理的重要組成部分，具有里程碑式的意義。多項隨機(jī)對照研究表明，對于新診斷的晚期高級別漿液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌初始化療后達(dá)到CR或PR的患者，應(yīng)用PARP抑制劑一線維持治療可顯著延長PFS時間，特別是對于BRCA基因突變或/和HRD陽性的患者療效更加顯著。對于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者達(dá)到CR或PR后應(yīng)用PARP抑制劑維持治療可使全人群PFS顯著獲益，甚至OS顯著獲益。PARP抑制劑目前主要用于卵巢癌治療緩解后的維持治療，但亦可用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線治療，作為“去化療”的治療藥物僅推薦用于BRCA突變或/和HRD陽性患者。PARP抑制劑總體上藥物毒性反應(yīng)低于細(xì)胞毒性化療藥物，但仍需對其血液學(xué)和非血液學(xué)毒性進(jìn)行嚴(yán)格管理，除了及時處理貧血、血小板減少、疲勞等常見不良反應(yīng)外，對少見的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病亦應(yīng)引起重視。臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握PARP抑制劑用藥適應(yīng)證，推薦用藥前常規(guī)檢測BRCA基因突變，有條件者進(jìn)行HRD檢測，以精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床用藥、評估預(yù)后。臨床醫(yī)生應(yīng)了解PARP抑制劑藥代動力學(xué)特點、配伍禁忌、耐藥產(chǎn)生等問題，關(guān)注用藥依從性，加強(qiáng)卵巢癌長期治療管理。