在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了一種替莫唑胺（temozolomide, TMZ）類(lèi)似物，作為治療膠質(zhì)瘤的化療藥物使用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月29日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”。

在這篇論文中，這些作者描述了這種TMZ類(lèi)似物以及它是如何殺死腦瘤細(xì)胞的。澳大利亞悉尼大學(xué)兒童醫(yī)學(xué)研究所的Roger Reddel和Adel Aref在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Targeting brain cancer”的觀點(diǎn)類(lèi)型文章，概述了這些作者所進(jìn)行的研究工作。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是人類(lèi)最常見(jiàn)的腦瘤類(lèi)型，也是最致命的，只有5%的患者在診斷后能活五年。對(duì)GBM患者的治療包括放射治療和化療藥物替莫唑胺（TMZ）。這些治療通常是為了延長(zhǎng)生命，而不是拯救生命。在這項(xiàng)新的研究中，他們開(kāi)發(fā)出一種TMZ類(lèi)似物，迄今已被證明比TMZ更有效地殺死GBM細(xì)胞。

替莫唑胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

這些作者指出，TMZ的作用是利用GBM的一個(gè)弱點(diǎn)---GBM細(xì)胞缺乏O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine methyl transferase, MGMT），即一種修復(fù)DNA的蛋白。用TMZ治療會(huì)導(dǎo)致DNA損傷的發(fā)生，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞自我毀滅---癌細(xì)胞死亡，而健康的腦細(xì)胞則通過(guò)自我愈合而存活。不幸的是，患者往往會(huì)對(duì)這種藥物產(chǎn)生抗藥性，從而降低其有效性，直到它不再有用。在這項(xiàng)新的研究中，他們開(kāi)發(fā)出一種TMZ類(lèi)似物，它也會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和癌細(xì)胞自我毀滅，但他們做了一個(gè)改變，防止腫瘤細(xì)胞對(duì)它產(chǎn)生抗性。

這些作者進(jìn)行的改變涉及添加一種鏈間交聯(lián)劑，顧名思義，它涉及在DNA鏈之間建立連接，但它是以一種允許健康細(xì)胞逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程的方式進(jìn)行的。另一方面，在癌細(xì)胞中，這種連接對(duì)于GBM細(xì)胞來(lái)說(shuō)太強(qiáng)了，無(wú)法克服，因此它們最終會(huì)自我毀滅--至少在小鼠模型中是這樣。他們認(rèn)為，最終的結(jié)果是一種將不允許在DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑中出現(xiàn)突變的TMZ類(lèi)似物，這意味著GBM細(xì)胞應(yīng)該沒(méi)有辦法產(chǎn)生抗藥性。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kingson Lin et al. Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7570.

Roger Reddel et al. Targeting brain cancer. Science, 2022, doi:10.1126/science.add4839.