本文中，小編整理了近期了科學(xué)家們?cè)趩渭?xì)胞研究領(lǐng)域取得的重磅級(jí)研究成果，分享給大家！

【1】Nat Genet：浙大學(xué)者利用小鼠發(fā)育的單細(xì)胞圖譜確定細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控程序

doi：10.1038/s41588-022-01118-8

多細(xì)胞生物的發(fā)育過(guò)程的穩(wěn)健性表明有一個(gè)專(zhuān)門(mén)的調(diào)控程序來(lái)控制細(xì)胞命運(yùn)決定的軌跡。根據(jù)Waddington的表觀遺傳景觀理論，分化的細(xì)胞類(lèi)型來(lái)自不穩(wěn)定的干/祖細(xì)胞狀態(tài)，并最終進(jìn)入穩(wěn)定的細(xì)胞狀態(tài)。從單細(xì)胞數(shù)據(jù)中得出的狀態(tài)流形（state manifold）的新興概念進(jìn)一步增強(qiáng)了我們對(duì)譜系進(jìn)展的理解。這些狀態(tài)流形背后的基因調(diào)控程序是什么？它們是如何被調(diào)控的？這兩個(gè)問(wèn)題在這個(gè)領(lǐng)域仍然是個(gè)謎。中國(guó)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國(guó)驥（Guo Guoji）教授和韓曉平（Han Xiaoping）教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于單細(xì)胞測(cè)序和細(xì)胞命運(yùn)決定的研究。他們開(kāi)發(fā)了Microwell-seq，即一種使用簡(jiǎn)單和廉價(jià)設(shè)備的高通量和低成本的scRNA-seq平臺(tái)。利用Microwell-seq，他們構(gòu)建了世界上第一個(gè)小鼠細(xì)胞圖譜和人類(lèi)細(xì)胞景觀，分別于2018年和2020年發(fā)表在Cell期刊和Nature期刊上。

在此基礎(chǔ)上，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)新的研究中對(duì)小鼠進(jìn)行了從早期胚胎階段到成熟成體階段的七個(gè)生命階段的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析。他們總共分析了52萬(wàn)多個(gè)細(xì)胞，并確定了參與小鼠核心命運(yùn)決定回路的譜系共同主調(diào)節(jié)因子和譜系特異性主調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月的Nature Genetics期刊上。

在這項(xiàng)新的研究中，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分析了小鼠在從早期胚胎階段到成熟成體階段的不同階段---胎齡（E）10.5、E12.5、E14.5、出生當(dāng)天（P0）、出生后第10天（P10）、出生后第21天（P21）和成年（6～10周）---的基因表達(dá)變化。所分析的器官涉及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)。

實(shí)驗(yàn)顯示，在譜系發(fā)育過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄的可塑性逐漸降低。這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)系統(tǒng)性的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，確定了900多個(gè)調(diào)控子（regulon），并確定了15種不同的表達(dá)模式，包括譜系共同調(diào)控程序和譜系特異性調(diào)控程序。他們比較了不同細(xì)胞譜系的分化特異性，確定了細(xì)胞命運(yùn)決定的共同調(diào)控因子。

單細(xì)胞多組學(xué)分析或?yàn)殚_(kāi)發(fā)新型CAR-T細(xì)胞療法提供新的思路。

原始出處：Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abj2820

【2】Sci Adv：?jiǎn)渭?xì)胞多組學(xué)分析或?yàn)殚_(kāi)發(fā)新型CAR-T細(xì)胞療法提供新的思路

doi：10.1126/sciadv.abj2820

在過(guò)去10年里，一種稱(chēng)之為CAR-T細(xì)胞療法的癌癥療法在治療血液癌癥上展現(xiàn)出了巨大的前景，但通常情況下患者往往會(huì)在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Advances上題為“Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL”的研究報(bào)告中，來(lái)自耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們揭示了其中一些關(guān)鍵的線(xiàn)索來(lái)解釋為何患者會(huì)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。

CAR-T細(xì)胞療法主要涉及從患者機(jī)體的血液中分離出抵御病毒的T細(xì)胞，并利用嵌合抗原受體（CAR）對(duì)其進(jìn)行遺傳性修飾，CAR能靶向作用癌細(xì)胞表面表達(dá)的標(biāo)志物，這些CAR-T細(xì)胞隨后就會(huì)被重新輸注到患者體內(nèi)來(lái)抵御癌細(xì)胞，實(shí)踐證明，其能有效抵御多種血液癌癥，比如急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，然而，很多患者都會(huì)在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病的緩解，30%-60%接受治療的患者都會(huì)在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。

為此，研究人員開(kāi)始著手分析疾病長(zhǎng)期緩解的患者和疾病復(fù)發(fā)的患者之間的差異，他們尋找了患者機(jī)體細(xì)胞的模式，并分析了12名兒童ALL患者機(jī)體的10萬(wàn)個(gè)單一的CAR-T細(xì)胞，在12名患者中，有5名患者在長(zhǎng)達(dá)5年多的時(shí)間里疾病得到了完全緩解，另外5名患者則在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生了疾病復(fù)發(fā)，其中位時(shí)間點(diǎn)為9.6個(gè)月，另外2名受試者并沒(méi)有顯示出對(duì)該療法的客觀反應(yīng)。

文章中，研究人員使用了所謂的多組學(xué)方法，即將來(lái)自轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)結(jié)合，從而進(jìn)行了強(qiáng)大的單細(xì)胞分析，這樣他們就能密切研究每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)特性，并識(shí)別出CAR-T細(xì)胞中隱藏的分子機(jī)制，其在未來(lái)癌癥療法的開(kāi)發(fā)過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。研究人員還識(shí)別出了一種共表達(dá)的細(xì)胞因子組件，其能作為免疫系統(tǒng)的信使而分泌特殊蛋白質(zhì)，同時(shí)其還是協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，在這些細(xì)胞因子中，研究者發(fā)現(xiàn)了一組能代表T輔助2細(xì)胞（Th2）功能的細(xì)胞因子在疾病已經(jīng)緩解了5年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者的細(xì)胞譜中非常突出，Th2細(xì)胞是介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)激活和維持的一種細(xì)胞亞型，這樣研究人員就能更好地評(píng)估來(lái)自不同患者機(jī)體的CAR-T細(xì)胞的功能差異。

【3】Nature子刊： 單細(xì)胞測(cè)序揭示受體介導(dǎo)的癌癥精準(zhǔn)聯(lián)合治療

doi：10.1038/s41467-022-29154-2

個(gè)性化腫瘤學(xué)帶來(lái)了希望，即每個(gè)患者的癌癥都可以根據(jù)其基因組特征進(jìn)行治療。幾項(xiàng)試驗(yàn)表明，有可能以足夠快的速度收集基因組數(shù)據(jù)，為治療決策提供信息。對(duì)2011-2013年間完成的I期臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，總的來(lái)說(shuō)，使用分子生物標(biāo)記物信息來(lái)影響治療計(jì)劃的試驗(yàn)比沒(méi)有使用分子生物標(biāo)志物信息的試驗(yàn)結(jié)果更好。然而，大多數(shù)精確腫瘤學(xué)治療只使用一到兩種藥物，耐藥克隆經(jīng)常出現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)需要以多個(gè)藥物組合的方式提供個(gè)性化藥物。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，將系統(tǒng)生物學(xué)和納米材料設(shè)計(jì)相結(jié)合的重要機(jī)會(huì)是以組合的方式提供藥物，以克服耐藥性并結(jié)合生物效應(yīng)。

近日，馬里蘭大學(xué)研究者們?cè)贜ature Communications雜志上發(fā)表了題為“The landscape of receptor-mediated precision cancer combination therapy via a single-cell perspective”的文章，該研究提供了對(duì)選擇性和精確化靶向癌癥所需靶點(diǎn)的身份和數(shù)量的計(jì)算估計(jì)。

在本研究中，通過(guò)挖掘大量的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究者使用組合優(yōu)化技術(shù)來(lái)繪制癌癥最佳組合治療的圖景。研究者假設(shè)每一種單獨(dú)治療都可以針對(duì)編碼細(xì)胞表面受體的1269個(gè)基因中的任何一個(gè)，這些基因可能是CAR-T、結(jié)合抗體或包被納米粒治療的靶點(diǎn)。研究者發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中，由最多四個(gè)靶點(diǎn)組成的個(gè)性化組合足以殺死至少80%的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保留至少90%的腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞。然而，隨著要求更嚴(yán)格和更有選擇性的殺戮，所需目標(biāo)的數(shù)量迅速上升。新出現(xiàn)的個(gè)人靶點(diǎn)包括治療腦癌和頭頸癌的PTPRZ1，以及多種腫瘤類(lèi)型的EGFR。

【4】Science：利用單細(xì)胞eQTL定位確定自身免疫性疾病的細(xì)胞類(lèi)型特異性基因控制

doi：10.1126/science.abf3041

人類(lèi)的免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到通過(guò)調(diào)節(jié)專(zhuān)門(mén)的細(xì)胞群體來(lái)維持組織穩(wěn)態(tài)和靶向外源性病原體。它在不同個(gè)體之間顯示出巨大的差異，決定了人們對(duì)疾病易感性和對(duì)病原體或癌癥的反應(yīng)是如何不同。在單細(xì)胞分辨率的數(shù)據(jù)生成過(guò)程中，科學(xué)家們對(duì)遺傳差異如何在細(xì)胞水平上促進(jìn)免疫變異的認(rèn)識(shí)受到兩個(gè)主要挑戰(zhàn)的限制。其中的一個(gè)挑戰(zhàn)是對(duì)許多人進(jìn)行測(cè)序，另一個(gè)挑戰(zhàn)是對(duì)每個(gè)人的大量細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。解決這些挑戰(zhàn)對(duì)于剖析常見(jiàn)異質(zhì)性疾病的遺傳和分子基礎(chǔ)是必要的。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所、昆士蘭大學(xué)、塔斯馬尼亞大學(xué)、墨爾本大學(xué)、新南威爾士大學(xué)、莫納什大學(xué)和美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員提出了OneK1K隊(duì)列，包括針對(duì)從982名供者體內(nèi)收集的127萬(wàn)個(gè)外周血單核細(xì)胞（PMBC）的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年4月8日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Single-cell eQTL mapping identifies cell type–specific genetic control of autoimmune disease”。

這些作者開(kāi)發(fā)了一個(gè)細(xì)胞分類(lèi)框架，并通過(guò)結(jié)合scRNA-seq數(shù)據(jù)和基因型數(shù)據(jù)，他們繪制了14種免疫細(xì)胞類(lèi)型中每種類(lèi)型的基因表達(dá)的遺傳效應(yīng)，并確定了26597個(gè)獨(dú)立的順式表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）。他們發(fā)現(xiàn)其中的大多數(shù)eQTL對(duì)基因表達(dá)的等位基因效應(yīng)是細(xì)胞類(lèi)型特異的。他們的結(jié)果在兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中得到了重現(xiàn)，其中的一個(gè)隊(duì)列由與他們的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列不同血統(tǒng)的個(gè)體組成。在所有的基因座上，他們的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和重現(xiàn)隊(duì)列在不同免疫細(xì)胞類(lèi)型中的等位基因方向的一致性在72.2至98.1%之間。

Tabula Sapiens細(xì)胞圖譜。

圖片來(lái)源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abl4896

【5】Science：構(gòu)建出迄今為止最為龐大的多種人類(lèi)器官的單細(xì)胞圖譜

doi：10.1126/science.abl4896

除了極少數(shù)例外，我們每個(gè)人身體里的數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞都攜帶著基本相同的人類(lèi)基因組，每個(gè)人類(lèi)基因組包含2萬(wàn)到2.5萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因。但是，為了執(zhí)行使生命成為可能的專(zhuān)門(mén)功能，像腎臟、肺部、心臟和大腦這樣的器官依賴(lài)于由獨(dú)特的細(xì)胞類(lèi)型構(gòu)建的組織，當(dāng)每個(gè)細(xì)胞類(lèi)型發(fā)育到只表達(dá)基因組中的特定基因子集時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況。在此之前，不同細(xì)胞類(lèi)型的基因表達(dá)多樣性，即所謂的轉(zhuǎn)錄組（transcriptome），一直難以破譯。但隨著單細(xì)胞生物學(xué)的迅速發(fā)展，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一些工具和技術(shù)，精確地揭示了構(gòu)成組織和器官的不同細(xì)胞所表達(dá)的基因。除了帶來(lái)對(duì)正常生物學(xué)的更深理解，這些單細(xì)胞方法有望為新的治療方法開(kāi)辟途徑，因?yàn)榧膊⊥ǔ?huì)襲擊特定的細(xì)胞類(lèi)型。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自Tabula Sapiens聯(lián)盟的研究人員公布了一個(gè)巨大的數(shù)字圖譜，繪制了來(lái)自24種人類(lèi)組織和器官的近50萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)，包括肺部、皮膚、心臟和血液。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月13日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The Tabula Sapiens： A multiple-organ， single-cell transcriptomic atlas of humans”。Tabula Sapiens細(xì)胞圖譜是包括來(lái)自同一人類(lèi)供者的多種組織的最大圖譜，也是第一個(gè)包括組織的組織學(xué)圖像的圖譜，并納入了生活在組成腸道不同區(qū)室的人類(lèi)細(xì)胞周?chē)奈⑸锶郝涞募?xì)節(jié)。

研究者Stephen Quake博士表示，這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量和廣度是無(wú)可比擬的。這個(gè)圖譜將使科學(xué)家們能夠提出并回答他們以前從未接觸過(guò)的有關(guān)人類(lèi)健康和疾病的問(wèn)題。”這篇新論文是本周發(fā)表在Science期刊上的四項(xiàng)主要合作研究之一，作為國(guó)際人類(lèi)細(xì)胞圖譜（HCA）聯(lián)盟的一部分，所有這些研究都構(gòu)建了全面和可公開(kāi)獲得的跨組織細(xì)胞圖譜。HCA得到了包括陳-扎克伯格倡議（Chan Zuckerberg Initiative， CZI）在內(nèi)的廣泛的全球資助者的支持。CZI的單細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目也為T(mén)abula Sapiens聯(lián)盟提供了資金。

【6】Science：利用單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示系統(tǒng)性紅斑狼瘡的細(xì)胞類(lèi)型特異性分子關(guān)聯(lián)和遺傳關(guān)聯(lián)

doi：10.1126/science.abf1970

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種異質(zhì)性的自身免疫性疾病，在女性和亞洲、非洲和西班牙血統(tǒng)的人中發(fā)病率較高。bulk轉(zhuǎn)錄組分析表明，1型干擾素信號(hào)的增加、淋巴細(xì)胞激活失調(diào)和細(xì)胞凋亡清除的失敗是這種疾病的標(biāo)志。許多參與這些過(guò)程的基因與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的約100個(gè)基因位點(diǎn)相接近。盡管取得了這一進(jìn)展，但對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的循環(huán)免疫細(xì)胞的全面普查仍然是不完整的，對(duì)介導(dǎo)遺傳關(guān)聯(lián)的細(xì)胞類(lèi)型和背景的注釋仍然具有挑戰(zhàn)性。

歷史上，流式細(xì)胞儀和bulk轉(zhuǎn)錄組分析被用來(lái)分析SLE中循環(huán)免疫細(xì)胞的組成和基因表達(dá)。然而，流式細(xì)胞術(shù)因其使用有限的已知標(biāo)志物而會(huì)出現(xiàn)偏差，而bulk轉(zhuǎn)錄組分析沒(méi)有足夠的能力來(lái)檢測(cè)細(xì)胞類(lèi)型的表達(dá)差異。對(duì)外周血單核細(xì)胞（PBMC）的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）作為一種全面和無(wú)偏差的方法，具有同時(shí)分析循環(huán)免疫細(xì)胞的組成和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的潛力。然而，scRNA-seq在人群隊(duì)列中的應(yīng)用受到了樣本量、成本和對(duì)技術(shù)變化的敏感性的限制。為了克服這些限制，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員之前開(kāi)發(fā)出多重scRNA-seq（multiplexed scRNA-seq， mux-seq），以實(shí)現(xiàn)對(duì)人群隊(duì)列的系統(tǒng)性和經(jīng)濟(jì)性scRNA-seq測(cè)序。

在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員利用mux-seq對(duì)來(lái)自162名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和99名亞裔或歐裔健康對(duì)照者的120多萬(wàn)PBMC進(jìn)行分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年4月8日的Science期刊上。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在PBMC的組成和狀態(tài)方面都表現(xiàn)出差異。對(duì)淋巴細(xì)胞組成的分析顯示，初始CD4+T細(xì)胞（na？ve CD4+ T cell）減少，而細(xì)胞庫(kù)限制（repertoire-restricted）的GZMH+CD8+T細(xì)胞增加。對(duì)八種細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，經(jīng)典的單核細(xì)胞對(duì)泛細(xì)胞類(lèi)型和髓系特異性1型干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)水平最高。

【7】Science：我國(guó)科學(xué)家成功構(gòu)建腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的泛癌單細(xì)胞圖譜

doi：10.1126/science.abe6474

2021年12月23日訊/生物谷BIOON/---靶向腫瘤特異性T細(xì)胞的癌癥免疫療法已使許多癌癥患者受益，但是針對(duì)不同類(lèi)型的癌癥的臨床療效差異很大。腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞經(jīng)常進(jìn)入功能失調(diào)狀態(tài)，這一現(xiàn)象被廣泛稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞衰竭（T cell exhaustion），而效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能受多種因素調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的存在。T細(xì)胞的狀態(tài)和豐度在不同癌癥類(lèi)型的腫瘤微環(huán)境（TME）中有所不同，這可能從根本上影響不同的臨床參數(shù)，如對(duì)免疫療法的藥物反應(yīng)。

在一項(xiàng)新的研究中，為了建立一種高分辨率的泛癌T細(xì)胞圖譜，來(lái)自中國(guó)北京大學(xué)的研究人員對(duì)各種癌癥類(lèi)型的患者的腫瘤、癌旁組織和血液樣本進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），并收集了其他已發(fā)表的scRNA-seq數(shù)據(jù)集。在校正了混雜因素和批次效應(yīng)后，對(duì)這些不同的數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合。該圖譜由21種癌癥類(lèi)型的316名患者的scRNA-seq數(shù)據(jù)組成。將T細(xì)胞表面上的T細(xì)胞受體（TCR）序列與基因表達(dá)譜組合起來(lái)，以描述T細(xì)胞的擴(kuò)增和動(dòng)態(tài)。應(yīng)用各種計(jì)算方法來(lái)研究不同癌癥類(lèi)型的T細(xì)胞的特征和豐度。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年12月17日的Science期刊上。

這些作者在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了多種潛在的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞（pTRT）群體。在不同類(lèi)型的癌癥的腫瘤微環(huán)境中，pTRT的狀態(tài)有很大的不同。對(duì)于CD8+T細(xì)胞而言，主要的pTRT是功能衰竭的T細(xì)胞，并表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。他們通過(guò)計(jì)算推斷出T細(xì)胞衰竭的兩條主要發(fā)展路徑，分別是通過(guò)效應(yīng)記憶T細(xì)胞和組織駐留記憶T細(xì)胞，而且這兩條路徑在不同的癌癥類(lèi)型中都很普遍。他們還注意到末端衰竭的T細(xì)胞與自然殺傷（NK）樣T細(xì)胞、17型CD8+T細(xì)胞（Tc17細(xì)胞）細(xì)胞和CD8+Treg細(xì)胞等細(xì)胞之間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，但這類(lèi)轉(zhuǎn)換往往發(fā)生在特定的癌癥類(lèi)型中。

【8】Cell：科學(xué)家繪制人類(lèi)單細(xì)胞染色質(zhì)可及性圖譜

doi： 10.1016/j.cell.2021.10.024

在人類(lèi)細(xì)胞中，總長(zhǎng)約2米的基因組DNA通過(guò)與組蛋白纏繞形成核小體，并經(jīng)過(guò)螺旋折疊等方式盤(pán)繞形成染色體進(jìn)而團(tuán)聚于直徑10微米的細(xì)胞核中。在細(xì)胞內(nèi)的DNA需要進(jìn)行轉(zhuǎn)錄等活動(dòng)的時(shí)候，DNA才會(huì)從組蛋白中釋放出來(lái)，裸露出需要與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點(diǎn)從而便于轉(zhuǎn)錄，染色質(zhì)的這種特性叫做染色質(zhì)可及性，暴露的區(qū)域被稱(chēng)為“開(kāi)放染色質(zhì)”。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的核心區(qū)域，順式作用元件附近的染色質(zhì)通常具有較高的可及性，利用全基因組染色質(zhì)可及性檢測(cè)技術(shù)可鑒定出潛在的順式作用元件。

近日，發(fā)表在Cell雜志上的一項(xiàng)題為“A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome”的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在30個(gè)人類(lèi)組織中分析了約60萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，并通過(guò)與之前數(shù)據(jù)的集成分析識(shí)別了222個(gè)細(xì)胞亞型并注釋了近120萬(wàn)個(gè)順式作用元件，繪制了目前最大規(guī)模的人類(lèi)單細(xì)胞染色質(zhì)可及性圖譜，為解析基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制以及人類(lèi)復(fù)雜疾病的致病機(jī)理提供了寶貴的參考資源。

該研究對(duì)人類(lèi)發(fā)育的不同階段進(jìn)行了較為全面的組織分析，同時(shí)也為尋找具有細(xì)胞類(lèi)型特異性的致病基因提供了數(shù)據(jù)支持。

【9】Cell：新研究構(gòu)建出人類(lèi)基因組中的單細(xì)胞染色質(zhì)圖譜

doi：10.1016/j.cell.2021.10.024

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員為人類(lèi)基因組構(gòu)建出單細(xì)胞染色質(zhì)圖譜。染色質(zhì)是真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的由DNA和蛋白組成的復(fù)合物；在某些細(xì)胞核內(nèi)，關(guān)鍵基因調(diào)控元件所在的染色質(zhì)區(qū)域以開(kāi)放的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)。在不同人類(lèi)組織類(lèi)型的細(xì)胞中精確地確定這些可訪問(wèn)的染色質(zhì)區(qū)域?qū)⑹抢斫饣蛘{(diào)控元件（非編碼DNA）在人類(lèi)健康或疾病中的作用的重要一步。相關(guān)研究結(jié)果于2021年11月12日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上。

對(duì)于科學(xué)家來(lái)們說(shuō)，俗稱(chēng)“生命之書(shū)”的人類(lèi)基因組大部分是未撰寫(xiě)的?；蛘咧辽偈菦](méi)有讀取過(guò)。雖然科學(xué)界對(duì)構(gòu)建人類(lèi)所需的所有蛋白編碼基因給出了一個(gè)著名的（近似）數(shù)字，即大約20000多個(gè)，但這一估計(jì)并沒(méi)有真正開(kāi)始解釋這種基因組構(gòu)建過(guò)程究竟是如何運(yùn)作的，或者在疾病的情況下，它如何可能出現(xiàn)問(wèn)題。

論文通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校表觀基因組學(xué)中心主任Bing Ren博士說(shuō)，“人類(lèi)基因組在20年前被測(cè)序，但解釋這部生命之書(shū)的意義仍然具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)主要的原因是，人類(lèi)DNA序列的大部分，超過(guò)98%，都是非蛋白編碼的，我們還沒(méi)有一本遺傳密碼書(shū)來(lái)解開(kāi)嵌入在這些序列中的信息?！睋Q句話(huà)說(shuō)，這有點(diǎn)像知道章節(jié)標(biāo)題，但頁(yè)面的其余部分仍是空白。填補(bǔ)這些空白的努力廣泛地體現(xiàn)在一項(xiàng)正在進(jìn)行的國(guó)際努力中，即DNA元件百科全書(shū)（Encyclopedia of DNA Elements， ENCODE）。特別是，Ren及其同事們已研究了染色質(zhì)的作用和功能。作為由DNA和蛋白組成的復(fù)合物，染色質(zhì)在真核細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)形成染色體。

小鼠前列腺癌發(fā)生后50天對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行3D重建。

圖片來(lái)源：Julian Taranda/Osten lab/CSHL, 2021

【10】Cell Rep：科學(xué)家將單細(xì)胞分辨率下的全器官成像技術(shù)與免疫組化技術(shù)相結(jié)合來(lái)揭示前列腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移機(jī)制

doi：10.1016/j.celrep.2021.110027

盡管癌癥的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)移的早期步驟對(duì)理解疾病的發(fā)病機(jī)制非常重要，但卻難以進(jìn)行可視化的研究；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Reports上題為“Combined whole-organ imaging at single-cell resolution and immunohistochemical analysis of prostate cancer and its liver and brain metastases”的研究報(bào)告中，來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種新方法來(lái)研究小鼠機(jī)體中胰腺癌的生命史；文章中，研究人員結(jié)合了他們?cè)谌鞴俪上窈颓傲邢侔┓矫嫜芯康膶?zhuān)業(yè)知識(shí)，追蹤了胰腺癌細(xì)胞如何生長(zhǎng)成為腫瘤病擴(kuò)散到其它器官中；這種方法或能幫助研究人員首次在一種能準(zhǔn)確模仿真實(shí)生活的疾病環(huán)境中來(lái)研究前列腺癌細(xì)胞的行為和特性。

天然腫瘤通常源于一個(gè)出現(xiàn)問(wèn)題的單一細(xì)胞，然而在實(shí)驗(yàn)室小鼠機(jī)體中生長(zhǎng)的合成性腫瘤往往起源于數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞而并非單一細(xì)胞；這一過(guò)程或許并不能準(zhǔn)確反映癌癥是如何發(fā)生的。研究者表示，以皮膚癌為例，其發(fā)生是遭受了紫外輻射的細(xì)胞成為了誘因，而并非是整個(gè)皮膚。

文章中，研究者Osten等人所描述的新方法能利用一種更有針對(duì)性的技術(shù)來(lái)研究非常早期的前列腺癌，其能利用一種病毒來(lái)講一種正常的小鼠前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌變細(xì)胞；這一孤獨(dú)的癌細(xì)胞或能利用名為全器官序列雙光子斷層掃描的顯微鏡技術(shù)進(jìn)行定位；這種斷層掃描機(jī)器是完全自動(dòng)化的，其能對(duì)器官上層的所有細(xì)胞進(jìn)行拍照成像，同時(shí)還會(huì)切下一塊并對(duì)下一層進(jìn)行成像，同時(shí)還會(huì)重復(fù)這一過(guò)程，直到其拍攝了整個(gè)器官。接下來(lái)在利用了一種人工智能程序后，該機(jī)器就能在單細(xì)胞分辨率下對(duì)器官進(jìn)行3D重建。

這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)樵诎┌Y的后期階段，機(jī)體或許就會(huì)攜帶大量癌細(xì)胞，這樣研究人員就能很容易找到這些細(xì)胞；而在早期階段，機(jī)體器官中或許可能只會(huì)攜帶很少量的細(xì)胞，因此利用傳統(tǒng)方法尋找這些癌細(xì)胞或許存在很大難度，因?yàn)檫@些方法必須不斷切開(kāi)組織不斷尋找。（生物谷Bioon.com）