大腦最神秘之處莫過于其強大的綜合信息處理能力與記憶功能，使得我們能夠根據(jù)以往的經(jīng)驗對不同的情境做出反應。

這種情境記憶往往涉及到多個感覺信息流的綜合處理、存儲及讀取，目前認為海馬是情境記憶編碼為聯(lián)合表征并進行存儲的區(qū)域[1]。

近日，來自洛克菲勒大學的Priyamvada Rajasethupathy教授團隊，在《自然》雜志發(fā)表重磅研究成果[2]。

他們發(fā)現(xiàn)情境記憶的聯(lián)合表征存儲在海馬CA1區(qū)中，而構成情境記憶的組成特征（如視覺記憶、聽覺記憶等）則存儲在前額葉皮質的前扣帶回。

情境記憶的這種細節(jié)單獨存儲的特點，使其具有在不影響海馬中記憶原始編碼的情況下，對記憶進行更新、修改或重新分配特征權重的能力，為解析大腦記憶的工作方式提出了新的見解。

論文首頁截圖

從理論上來說，情境記憶的存儲與讀取可能存在兩種方式：（1）在海馬內存在編碼不同感覺選擇性記憶的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元進而引起群體水平的情境記憶；（2）編碼不同感覺記憶的神經(jīng)元，單獨存在于大腦某個區(qū)域或散在分布于大腦，并具有靶向訪問海馬情境記憶聯(lián)合表征的能力。

為了研究情境記憶的存儲與讀取機制，研究人員開發(fā)了一種方法，可在小鼠形成、存儲和回憶多模態(tài)情境記憶時，對海馬和大腦皮層進行實時可視化和干預。

研究人員開發(fā)了一項基于虛擬現(xiàn)實技術的記憶任務，在該任務中，小鼠會穿過一眼看不到頭的走廊，并重復經(jīng)歷三個隨機排序的多模態(tài)情境，每個情境由感覺線索（聽覺、視覺、嗅覺和觸覺）的不同組合所定義。小鼠被訓練將這三種情境分別與獎勵（探頭給予蔗糖）、中性（探頭給予水）和懲罰（探頭給予水的同時噴氣）相聯(lián)系。

經(jīng)過多次訓練后，與中性和懲罰情境相比，在獎勵情境下，小鼠對探頭舔舐的頻率顯著增加，這表明該方法使得小鼠成功建立了情境記憶。

基于虛擬現(xiàn)實技術的三個多模態(tài)情境使得小鼠成功建立了情境記憶

在測試情境記憶的讀取時，小鼠被提供由最初多模態(tài)情境的完全特征（聽覺【A】、視覺【V】、嗅覺【O】和觸覺【T】）或部分特征（OT、AT或AOT）。

總的來說，小鼠在完全和部分特征試驗中均成功地進行了記憶讀取。值得注意的是，小鼠可通過不同的特征來驅動情境回憶，這表明大腦是通過感覺整合特征，而不是單一的特定顯著特征來存儲和讀取情境記憶。

小鼠在完全和部分特征試驗中均成功的進行了記憶讀取

為了評估是否由海馬中的神經(jīng)元來編碼情境的聯(lián)合表征以及具體特征，研究人員給小鼠注射了Ca2+探針（GCaMP6f，監(jiān)測神經(jīng)元活動），并在CA1區(qū)背側上方植入梯度折射率（GRIN）透鏡，使得在記憶建立和讀取過程中對相同區(qū)域進行雙光子成像。

在記憶建立和讀取過程中對小鼠CA1區(qū)進行Ca離子活動監(jiān)測

在記憶建立期間，相當一部分（約10%）神經(jīng)元對獎賞或懲罰情境做出選擇性反應。而在記憶讀取過程中，研究人員再次觀察到CA1區(qū)神經(jīng)元的聯(lián)合反應，但具有特征選擇性反應的神經(jīng)元很少。

事實上，幾乎所有對給定情境的特定特征做出反應的神經(jīng)元，也對相同情境的所有其他特征表現(xiàn)出顯著的反應。而在群體水平，神經(jīng)狀態(tài)空間軌跡顯示出情境誘發(fā)軌跡的顯著分離，但特征誘發(fā)軌跡并未有明顯分離。

海馬中存儲了多模式情境記憶的聯(lián)合表征，而缺特定特征記憶的存儲

這些數(shù)據(jù)顯示了海馬中存儲了多模式情境記憶的聯(lián)合表征，而缺乏先前猜想的特定特征記憶的存儲。

因此，研究人員猜想，海馬外的大腦回路為CA1區(qū)提供特征記憶的輸入。通過對向背側海馬發(fā)送直接投射的大腦區(qū)域進行逆行追蹤，研究人員發(fā)現(xiàn)前額葉皮質的前扣帶回（AC）和內嗅區(qū)的外側區(qū)域（LEC）是投射最強的區(qū)域。實際上，已經(jīng)有研究表明，這兩個區(qū)域都在記憶加工中發(fā)揮重要作用[3, 4]。

為了評估AC區(qū)和LEC區(qū)在情境記憶中對CA1神經(jīng)元的作用，研究人員在小鼠基于特征的回憶過程中，抑制AC或LEC區(qū)域神經(jīng)元活動，同時監(jiān)測CA1區(qū)神經(jīng)元活動。

結果發(fā)現(xiàn)，相比于LEC區(qū)抑制，AC區(qū)抑制導致了大得多的CA1區(qū)情境選擇神經(jīng)元的抑制。此外，LEC區(qū)抑制導致CA1區(qū)神經(jīng)元的廣泛抑制，而AC區(qū)抑制則導致情境選擇神經(jīng)元的特異性抑制，對非情境選擇神經(jīng)元的抑制可忽略不計。

相比于LEC區(qū)抑制，AC區(qū)抑制導致了大得多的CA1區(qū)情境選擇神經(jīng)元的抑制，且AC區(qū)抑制則導致情境選擇神經(jīng)元的特異性抑制

小鼠的行為學研究也證明，在AC區(qū)抑制后，所有基于特征的記憶讀取存在顯著的缺陷，而在LEC區(qū)抑制小鼠中不存在這種現(xiàn)象。

這些數(shù)據(jù)表明，AC區(qū)可向CA1區(qū)發(fā)送興奮性輸入，并在基于特征的情境記憶讀取中發(fā)揮了重要作用。

為了進一步探究AC區(qū)是否真的編碼并存儲特征記憶，研究人員在小鼠情境記憶建立和讀取過程中對AC進行雙光子成像。

在記憶建立期間，與CA1區(qū)類似，AC區(qū)神經(jīng)元在單個神經(jīng)元和群體水平上，均顯示出明顯的情境選擇性。在記憶讀取過程中，研究人員觀察到了與CA1區(qū)相比，AC區(qū)神經(jīng)元顯示出特征選擇性，以及對特征組合的混合選擇性。不過，將AC區(qū)這些具有特征選擇性的神經(jīng)元抑制后，小鼠基于特征的情境回憶出現(xiàn)嚴重缺陷。

這些結果表明AC區(qū)中特征編碼神經(jīng)元，在情境記憶的讀取中起著很重要的作用。

AC區(qū)神經(jīng)元顯示出特征選擇性以及對特征組合的混合選擇性

總的來說，研究人員證實了大腦對情境記憶的存儲并不是全在海馬，而是分兩部分存儲，其中情境記憶的聯(lián)合表征的確存儲在海馬CA1區(qū)中，而特征記憶則存儲在AC區(qū)中。

AC區(qū)的特征編碼使得大腦可以識別更多細節(jié)，以便隨后讀取相關的情境記憶信息，這對于記憶讀取的準確性具有重要意義。此外，對特征記憶進行單獨存儲，使得大腦在對情境記憶進行更新、修改或重新分配特征權重時，可不影響海馬中的原始編碼。

情境記憶存儲與讀取

研究人員表示，在今后的研究中，他們還將重點研究該特征和聯(lián)合表征記憶存儲的長期穩(wěn)定性，即前額葉-海馬記憶讀取回路是否具有時間限制。

對大腦的探索“路漫漫其修遠兮”。

參考文獻

1.Schiller D, Eichenbaum H, Buffalo EA, Davachi L, Foster DJ, Leutgeb S, Ranganath C: Memory and Space: Towards an Understanding of the Cognitive Map. J Neurosci 2015, 35(41):13904-13911.doi:10.1523/JNEUROSCI.2618-15.2015

2.Yadav N, Noble C, Niemeyer JE, Terceros A, Victor J, Liston C, Rajasethupathy P: Prefrontal feature representations drive memory recall. Nature 2022.doi:10.1038/s41586-022-04936-2

3.Malik R, Li Y, Schamiloglu S, Sohal VS: Top-down control of hippocampal signal-to-noise by prefrontal long-range inhibition. Cell 2022, 185(9):1602-1617 e1617.doi:10.1016/j.cell.2022.04.001

4.Woods NI, Stefanini F, Apodaca-Montano DL, Tan IMC, Biane JS, Kheirbek MA: The Dentate Gyrus Classifies Cortical Representations of Learned Stimuli. Neuron 2020, 107(1):173-184 e176.doi:10.1016/j.neuron.2020.04.002