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男性中最常見的性染色體非整倍體是47 XXY（Klinefelter's Syndrome，KS）和47 XYY，人口患病率分別約為每100000名男性中有100例和每100000名男性中有18至100例。患有KS的男性通常在青春期出現(xiàn)青春期延遲或成年不育癥。其他公認(rèn)的特征包括成年高個子、高體脂百分比、肌張力差、低骨礦物質(zhì)密度、神經(jīng)認(rèn)知障礙、精神病和人格障礙。KS還與較高的2型糖尿病和靜脈血栓栓塞風(fēng)險相關(guān)。
相比之下，47 XYY的特征不太清楚，患者很少被記錄在案，所以患者可能自己都不知道他們的核型。因此，與47 XYY相關(guān)的報告特征可能會受到抽樣偏差的影響，包括高個子、脊柱側(cè)彎、學(xué)習(xí)困難、肌張力差、中央脂肪高、癲癇發(fā)作、哮喘以及情緒和行為問題（例如自閉癥和注意力缺陷障礙）。盡管在一些患有XYY的男性中報告了不孕癥，但大多數(shù)研究報告了正常的性器官發(fā)育和生育能力。
先前的研究從醫(yī)療記錄中確定了患有KS或47 XYY的男性，病例的確定是基于對其典型表型特征的識別。因此，報告的這些特征的外顯率可能存在偏差，并且忽略了全部臨床特征。一種更可靠的替代方法是使用系統(tǒng)測量從大型人群的研究中識別這些個體，以對性染色體非整倍性對未選擇疾病的影響進(jìn)行無偏估計。
劍橋大學(xué)和?？巳卮髮W(xué)的研究團(tuán)隊在Genetics in Medicine發(fā)表題為“Detection and characterization of male sex chromosome abnormalities in the UK Biobank study”的研究成果（圖1）[1]。研究發(fā)現(xiàn)，平均約500名男性中就有1人攜帶額外的X染色體或Y染色體，性染色體表現(xiàn)為XXY或XYY。
研究人員從英國生物樣本庫中收集207067名40-70歲有歐洲血統(tǒng)男性的基因分型陣列或外顯子組序列數(shù)據(jù)，并將這些數(shù)據(jù)與研究數(shù)據(jù)和醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，分析男性性染色體異常概率和為健康帶來的不良后果。研究人員通過SNV（Single-nucleotide Variation）陣列數(shù)據(jù)，鑒定男性性染色體非整倍體雜合子；從外顯子組測序數(shù)據(jù)，確認(rèn)男性性染色體非整倍性雜合子；使用疾病關(guān)聯(lián)測試，測試與男性性染色體非整倍體相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)；使用研究表型關(guān)聯(lián)測試，測試男性性染色體非整倍體狀態(tài)與人體測量、生殖、代謝、心血管、學(xué)習(xí)/記憶和行為研究測量特征的關(guān)聯(lián)；使用核磁共振代謝生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)測試，測試異常核型和每個代謝性狀之間的關(guān)聯(lián)。
從207067名歐洲男性中，確定了356名為性染色體非整倍體（約為1/500）病患。其中，213名男性為47 XXY（103/100000），143名男性為47 XYY（69/100000）。213位XXY男性中有49名（23%）已獲診斷，而143位XYY男性中只有1位（0.7%）已獲診斷。
與具有正常核型的男性（46 XY）相比，KS和47 XYY的男性在兒童期和成年期身高均較高；KS和47 XYY的男性普遍無子女，但KS男性青春期延遲現(xiàn)象更普遍；KS和47 XYY的男性具有較低的流體智力測試分?jǐn)?shù)，獲得大學(xué)和更高學(xué)位的可能性較??；KS和47 XYY的男性更有可能是吸煙者、抑郁癥高發(fā)者、湯森剝奪指數(shù)較高者；KS和47 XYY的男性無伴侶比例較高，更孤獨且整體健康狀況不佳。
347 XXY和47 XYY男性的人體測量學(xué)特征
與46 XY男性相比，KS和47 XYY男性的BMI（Body Mass Index）更高、總脂肪百分比較高、握力較弱；KS男性的骨密度較低，病理性骨折發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的可能性更高，而47 XYY男性骨密度稍高。
447 XXY和47 XYY男性的荷爾蒙、代謝和血管特征
與46 XY男性相比，KS男性血漿總睪酮濃度、血細(xì)胞比容和血紅蛋白濃度均較低，KS和47 XYY的男性血漿IGF-1（Insulin-like growth factor 1）濃度均較低，且2型糖尿病風(fēng)險、白蛋白尿、靜脈血栓形成、肺栓塞和動脈粥樣硬化風(fēng)險均較高；KS和47 XYY男性的高密度脂蛋白膽固醇水平較低，但47 XYY男性在所有脂質(zhì)類別中均表現(xiàn)出較低的水平，但甘油三酯較高。
與46 XY男性相比，KS和47 XYY男性用力呼氣量、呼氣峰值流量和肺活量均較低，慢性阻塞性肺病和哮喘的患病風(fēng)險更高。
此項研究使用GWAS（Genome-Wide Association Study）或外顯子組測序數(shù)據(jù)確定病例，且男性性染色體非整倍體的個體數(shù)量與英國生物銀行報告的數(shù)量相似，后者發(fā)現(xiàn)了355個這樣的個體，我們發(fā)現(xiàn)358個病例，占99.2%。GWAS陣列基因分型和外顯子組測序越來越多地在臨床環(huán)境中進(jìn)行，但男性性染色體非整倍體狀態(tài)并非常規(guī)得出。此外，英國生物樣本庫提供的廣泛性狀和疾病使此項研究能夠系統(tǒng)地量化男性性染色體非整倍體對疾病負(fù)擔(dān)和患者表型的影響。
此項研究仍有不足之處：英國生物銀行樣本的健康志愿者偏見以及與初級保健健康數(shù)據(jù)的不完整聯(lián)系，導(dǎo)致KS和47 XYY相關(guān)的真實疾病風(fēng)險可能高于研究的估計值。
總之，此項研究結(jié)果表明，使用GWAS或外顯子組測序數(shù)據(jù)可以可靠地檢測男性性染色體非整倍性。在現(xiàn)實生活中，KS和47 XYY大多未被識別，但他們卻有多種潛在疾?。òùx和血管疾?。┑母唢L(fēng)險。雖然還不清楚為何額外性染色體會造成這些疾病風(fēng)險提升，但這些疾病是可以預(yù)防的。當(dāng)針對現(xiàn)有臨床適應(yīng)癥（例如血栓形成風(fēng)險）進(jìn)行基因檢測時，應(yīng)考慮男性性染色體非整倍體狀態(tài)的效用。此外，研究結(jié)果反映出人群進(jìn)行遺傳篩查的潛在益處，廣泛篩查能讓更多性染色體異常的男性得到早期干預(yù)、避免相關(guān)疾病。
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