在一項新的研究中，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院和紐約特種外科醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)將免疫細(xì)胞引向感染部位的小分子蛋白---稱為趨化因子（chemokine）---也能與DNA一起形成DNA結(jié)合的納米顆粒，從而誘發(fā)慢性、功能失調(diào)的免疫反應(yīng)。令人吃驚的是，對這一類已被充分研究的免疫信號分子的這種新的活性的發(fā)現(xiàn)，可以闡明某些類型的免疫疾病。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Chemokines form nanoparticles with DNA and can superinduce TLR-driven immune inflammation”。

這項新的研究揭示了一種觸發(fā)免疫系統(tǒng)的全新模式，通過這種模式，趨化因子-DNA納米粒子可以誘發(fā)炎癥。臨床前模型的結(jié)果表明，這種機制可能在硬皮病和狼瘡等自身免疫性疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

這項新的研究是這些作者正在進(jìn)行的了解硬皮病的努力的一部分，硬皮病是一種引起炎癥和皮膚硬化的自身免疫性疾病。論文通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教授、紐約特種外科醫(yī)院高級科學(xué)家Franck Barrat博士說，“我們有一個研究硬皮病的項目，幾年前我們和其他人已發(fā)現(xiàn)，這種疾病的患者血液中的趨化因子CXCL4水平升高了。但是這種趨化因子在疾病中的作用還不清楚，我們沒有想到這種趨化因子會激起這種特殊的免疫反應(yīng)?！?/p>

在為他們的一項實驗設(shè)置對照時，Barrat博士及其研究團隊，包括論文第一作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)博士后、紐約特種外科醫(yī)院成員Yong Du博士，發(fā)現(xiàn)CXCL4和其他幾種趨化因子可以誘導(dǎo)稱為漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell, pDC）的免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素α。令人驚訝的是，這種誘導(dǎo)似乎與已知的趨化因子受體無關(guān)，表明這些分子通過一些以前未知的機制來激活免疫細(xì)胞。

隨后的實驗顯示，這些趨化因子可以與DNA片段結(jié)合形成納米顆粒，然后繞過pDC細(xì)胞的趨化因子受體，直接誘導(dǎo)干擾素α產(chǎn)生。在小鼠皮膚炎癥模型中的試驗表明這種機制可以解釋作為硬皮病和其他自身免疫性疾病起因的慢性免疫激活。這些實驗結(jié)果還表明不同的趨化因子-DNA納米顆?？赡芤鸩煌膊　＠?，雖然CXCL4似乎在硬皮病中很重要，但另一種趨化因子CXCL10可能在狼瘡中發(fā)揮類似功能。

Barrat博士認(rèn)為，趨化因子-DNA納米顆粒可能是身體傷口愈合系統(tǒng)的一個重要組成部分。他說，“在皮膚受傷后，比如你割傷了自己，樹突細(xì)胞會滲入皮膚，并構(gòu)建一個炎癥環(huán)境，以使傷口正常閉合。我們的研究結(jié)果表明，這些細(xì)胞不需要看到病原體---病毒或細(xì)菌，而且可以直接感知自我DNA。此外，這種炎癥正在幫助招募免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞?！痹谧陨砻庖咝约膊≈?，這一過程出現(xiàn)了問題，產(chǎn)生了一種慢性炎癥狀態(tài)，最終損害了組織，而不是治愈了組織損傷。

CXCL4和TLR8協(xié)同激活炎癥基因。圖片來自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31132-7。

這些作者還合作進(jìn)行了一項相關(guān)的研究，顯示CXCL4能夠在單核細(xì)胞中誘發(fā)類似的炎癥反應(yīng)，單核細(xì)胞是另一類重要的免疫細(xì)胞，相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月14日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“CXCL4 synergizes with TLR8 for TBK1-IRF5 activation, epigenomic remodeling and inflammatory response in human monocytes”。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)指向了在不干擾正常免疫反應(yīng)的情況下關(guān)閉自身免疫反應(yīng)的潛在策略。

Barrat博士說，“這些發(fā)現(xiàn)指出了必須阻止的免疫反應(yīng)類型，不一定是在趨化因子-DNA納米顆粒水平上進(jìn)行阻止，而可能是在免疫細(xì)胞本身的更下游進(jìn)行阻止?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Yong Du et al. Chemokines form nanoparticles with DNA and can superinduce TLR-driven immune inflammation. Journal of Experimental Medicine, 2022, doi:10.1084/jem.20212142.

Chao Yang et al. CXCL4 synergizes with TLR8 for TBK1-IRF5 activation, epigenomic remodeling and inflammatory response in human monocytes. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31132-7.