在點(diǎn)一份額外的炸薯?xiàng)l之前，需要再考慮一下了。它可能會(huì)導(dǎo)致患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。作為一種也可能導(dǎo)致肝癌的脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的病例在增加，然而有效的治療方法仍然難以找到。在一項(xiàng)新的研究中，來自日本大阪公立大學(xué)和東京理科大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員向抑制和治療NASH相關(guān)的肝癌邁出了潛在的一步，他們利用肥胖小鼠的研究解釋了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞附近的細(xì)胞膜孔所分泌的蛋白對(duì)肝癌產(chǎn)生的重要性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年6月24日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma”。

雖然癌細(xì)胞本身顯然是有害的，但鄰近的細(xì)胞，包括所謂的“腫瘤微環(huán)境”中與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，也會(huì)在癌癥產(chǎn)生中起到一定作用。論文通訊作者Naoko Ohtani教授解釋說，“在肥胖相關(guān)的肝臟腫瘤微環(huán)境中，稱為'肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell）’的成纖維細(xì)胞變得衰老?！边@導(dǎo)致它們表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），在這種表型中，它們釋放出一系列通過抑制抗腫瘤免疫力來促進(jìn)癌癥的蛋白。SASP因子等蛋白被釋放出來并加速腫瘤產(chǎn)生的機(jī)制仍不清楚。

Ohtani教授及其團(tuán)隊(duì)試圖通過給易患癌癥的小鼠喂食高脂肪飲食并研究肥胖引起的肝癌來揭開這一機(jī)制。他們首先進(jìn)行了全面的基因表達(dá)分析，以確定哪些SASP因子是由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生的，然后研究它們是如何被釋放出來的。

SASP因子IL-1β和IL-33被發(fā)現(xiàn)是肝癌生長(zhǎng)的兩個(gè)關(guān)鍵促進(jìn)因子。它們的釋放主要發(fā)生在兩個(gè)階段。Ohtani教授闡述說，“首先，高脂肪飲食削弱了腸道屏障功能，導(dǎo)致脂磷壁酸（lipoteichoic acid）在肝臟中遷移和積累。第二，積累的脂磷壁酸刺激了galdermin D蛋白的裂解。這反過來又形成了細(xì)胞膜孔，肝星狀細(xì)胞通過這些細(xì)胞膜孔將IL-1β和IL-33輸出或釋放?！?/p>

圖片來自Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, doi:10.1007/s00018-019-03420-x。

這些細(xì)胞膜孔發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因?yàn)橐坏㊣L-33被釋放，它就會(huì)激活其受體陽性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而抑制對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并可能加劇癌癥的產(chǎn)生。

了解這一機(jī)制是人類抗擊癌癥的一個(gè)重要進(jìn)展。Ohtani教授總結(jié)道，“我們的研究揭示了一個(gè)非常有趣的機(jī)制：促進(jìn)腫瘤的SASP因子通過刺激腸道微生物成分形成的細(xì)胞膜孔被釋放出來。抑制這些細(xì)胞膜孔的形成可能會(huì)有助于開發(fā)針對(duì)NASH相關(guān)肝癌患者的預(yù)防和治療策略?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Ryota Yamagishi et al. Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.abl7209.