基于5-氨基乙酰丙酸（ALA，光敏劑原卟啉IX（PpIX）的前體藥物）的自由基療法已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療。然而，在治療過程中，人們發(fā)現(xiàn)PpIX會迅速轉(zhuǎn)化為非光活性的血紅素，從而削弱甚至?xí)和Ｗ杂苫漠a(chǎn)生，嚴(yán)重阻礙自由基治療效果。
受ALA（ALA-PpIX-血紅素）自然生物轉(zhuǎn)化過程的啟發(fā)，鄭州大學(xué)劉軍杰副教授、張開翔副教授和張云教授等人開發(fā)了一種不間斷的活性氧發(fā)生器（URG），可通過細(xì)胞內(nèi)自組裝的方式將無用的血紅素轉(zhuǎn)化為類過氧化物酶模擬物。為了制備URG，研究將載有ALA的端胺基聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子包裹在紅細(xì)胞膜囊泡中，并利用G-四鏈體結(jié)構(gòu)AS1411對該囊泡進(jìn)行表面修飾。研究發(fā)現(xiàn)，URG通過兩步“廢物回收利用”過程不間斷地產(chǎn)生 “1O2?· OH：i）PpIX在激光照射下產(chǎn)生1O2；ii）非光活性代謝物血紅素與AS1411自組裝，催化H2O2轉(zhuǎn)化為·OH，從而增強(qiáng)自由基誘導(dǎo)損傷作用。研究表明，URG能在照射后6小時內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生自由基，是非組裝條件的3.3倍。經(jīng)過URG治療，活體腫瘤消退率可接近80%。相關(guān)工作以“An Intracellular Self-Assembly-Driven Uninterrupted ROS Generator Augments
5-Aminolevulinic-Acid-Based Tumor Therapy”為題發(fā)表在Advanced Materials。
【文章要點(diǎn)】
一、URG設(shè)計
盡管血紅素作為原卟啉的代謝產(chǎn)物并不具備光活性，但人們也發(fā)現(xiàn)其作為核酶和脫氧核酶的一個輔基，可以與核酸（具有G-四鏈體結(jié)構(gòu)）組裝，從而表現(xiàn)出類過氧化物酶催化活性，可以有效地將過氧化氫（H2O2）催化成具有高度細(xì)胞毒性的·OH。基于這一現(xiàn)象，URG的設(shè)計思路即是將負(fù)載ALA的PAMAM包封在紅細(xì)胞膜囊泡中，并使用AS1411適體作為進(jìn)一步的表面修飾策略，期望ALA代謝產(chǎn)生的血紅素能夠與核酸AS1411組裝形成類過氧化物酶（圖1）。此外，紅細(xì)胞膜囊泡表面的蛋白質(zhì)可賦予URG較長的血液循環(huán)時間，而靶向AS1411配體可通過質(zhì)膜上過度表達(dá)的核仁蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取URG。
圖1 URG的制備
二、強(qiáng)化自由基療法
進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，由于PAMAM的 “質(zhì)子海綿效應(yīng)”，URG在溶酶體中迅速崩解，導(dǎo)致ALA和AS1411快速釋放。然后，ALA在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為PpIX，在激光照射下產(chǎn)生1O2以損傷線粒體。PpIX進(jìn)一步快速轉(zhuǎn)化為血紅素，與釋放的AS1411原位自組裝形成類過氧化物酶，有效催化H2O2生成·OH，最終實(shí)現(xiàn)對腫瘤的不間斷“1O2?·OH”損傷。研究還指出，這種細(xì)胞內(nèi)原位自組裝策略不僅將無用的血紅素轉(zhuǎn)化為功能酶，實(shí)現(xiàn)了“廢物回收利用”，而且消除了游離血紅素在細(xì)胞內(nèi)積累引起的負(fù)反饋抑制，進(jìn)一步促進(jìn)了ALA向PpIX的轉(zhuǎn)化。此外，值得注意的是，由于細(xì)胞核中核仁素水平較高，自組裝類過氧化物酶可以自發(fā)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，導(dǎo)致細(xì)胞核中產(chǎn)生·OH。因此，“1O2?·OH”不間斷的活性氧生成可通過誘導(dǎo)線粒體和細(xì)胞核的連續(xù)損傷，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的毒性（圖2）。
圖2 URG的抗癌作用
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文獻(xiàn)鏈接：
https://onlinelibrary./doi/10.1002/adma.202201049
來源：高分子科學(xué)前沿
