大家好，我是飛哥。
前幾天推薦了這本書，可以領(lǐng)取pdf和配套數(shù)據(jù)代碼。這里，我將各個(gè)章節(jié)介紹一下，總結(jié)也是學(xué)習(xí)的過程。
引文部分是原書的谷歌翻譯，正文部分是我的理解。
第一部分基礎(chǔ)，分為六個(gè)章節(jié)，分別是：
- 第三章：基因型數(shù)據(jù)參數(shù)
今天，介紹第二章的內(nèi)容，統(tǒng)計(jì)分析概念，看一下目錄：
主要內(nèi)容
本章節(jié)包括：
- 基本的統(tǒng)計(jì)概念，包括方差、平均值，標(biāo)準(zhǔn)差，協(xié)方差，以及方差協(xié)方差矩陣
- 統(tǒng)計(jì)模型的基礎(chǔ)框架，包括：無效假設(shè)、備擇假設(shè)，顯著性閾值
- 固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型和混合效應(yīng)模型
為何要學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)
?到目前為止，我們一直專注于掌握人類基因組的基本概念和基礎(chǔ)。在轉(zhuǎn)到更高級(jí)的主題，尤其是本書后面的應(yīng)用統(tǒng)計(jì)章節(jié)之前，您還必須掌握一些核心統(tǒng)計(jì)概念。正如我們?cè)陂_始時(shí)所指出的，這本書是在介紹性水平上寫的，旨在迎合首次進(jìn)入這一領(lǐng)域的各種研究人員群體。已經(jīng)具備一些基本統(tǒng)計(jì)知識(shí)的讀者一定會(huì)覺得本章介紹性太強(qiáng)。對(duì)于那些統(tǒng)計(jì)課程已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間了，或者只是作為更大課程的一部分學(xué)習(xí)過統(tǒng)計(jì)的人，你可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這一基本復(fù)習(xí)章節(jié)很有用。雖然本章中介紹的許多概念在非遺傳數(shù)據(jù)分析中都很熟悉，但我們也特別強(qiáng)調(diào)了遺傳數(shù)據(jù)分析特有的統(tǒng)計(jì)概念和問題。
本章的目的是為理解遺傳數(shù)據(jù)分析所需的核心概念提供基本的入門知識(shí)。然后，我們將介紹您可能希望進(jìn)一步研究的更高級(jí)主題。如果您有興趣在更高的統(tǒng)計(jì)復(fù)雜度水平上應(yīng)用這些技術(shù)，我們強(qiáng)烈鼓勵(lì)讀者使用更高級(jí)或更專業(yè)的教科書進(jìn)一步閱讀，其中一些我們?cè)诒菊履┪驳倪M(jìn)一步閱讀部分中提到。我們首先回顧了一些并非統(tǒng)計(jì)遺傳數(shù)據(jù)分析所獨(dú)有的基本統(tǒng)計(jì)概念，如中心趨勢(shì)。然后，本章的大部分內(nèi)容對(duì)統(tǒng)計(jì)模型的基礎(chǔ)進(jìn)行了解，并提供了相關(guān)概念的更新，如零假設(shè)和替代假設(shè)以及顯著性閾值。然后，我們區(qū)分相關(guān)性和因果關(guān)系的概念，這在評(píng)估這些模型時(shí)是至關(guān)重要的。我們還引導(dǎo)讀者了解各種類型的因果關(guān)系模型，包括直接和雙向因果關(guān)系、加性和共同原因模型，以及共同調(diào)解和緩和（或互動(dòng)）模型。接下來簡(jiǎn)要介紹了常用的固定效應(yīng)、隨機(jī)效應(yīng)和混合模型之間的區(qū)別。最后，我們對(duì)復(fù)制、過度擬合進(jìn)行了簡(jiǎn)短的討論，然后提供了簡(jiǎn)短的總結(jié)。
?
飛哥筆記：統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)，不但要學(xué)習(xí)遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，更要學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)，通過統(tǒng)計(jì)參數(shù)去描述遺傳學(xué)的一些特性，總結(jié)一些規(guī)律，是非常重要的。
基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)概念
?因?yàn)槲覀冎雷x者可能來自不同的學(xué)科和背景，所以我們從介紹主要概念開始。如第1章所述，您經(jīng)常會(huì)遇到術(shù)語表型（在這些統(tǒng)計(jì)模型中是因變量）和基因型（通常稱為協(xié)變量、預(yù)測(cè)因子或自變量）。正如我們?cè)诤竺娴恼鹿?jié)中所闡述的，這些變量可以根據(jù)其測(cè)量值采取不同的形式。這種測(cè)量反過來會(huì)影響我們選擇的統(tǒng)計(jì)模型。例如，如果一個(gè)表型被測(cè)量為一個(gè)二元變量（1=疾病，0=無疾?。?，那么將使用邏輯或其他類似模型。然而，如果將表型作為連續(xù)或定量結(jié)果（例如身高）進(jìn)行測(cè)量，則需要采用一個(gè)模型，該模型不僅可以捕獲數(shù)據(jù)的逐漸規(guī)模，而且通常還可以捕獲該測(cè)量值的分布。
?
飛哥筆記：在統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)中，很少有方差分析，都是回歸分析，二分類性狀是logistic模型，連續(xù)性狀是一般線性模型或者混合線性模型。遺傳力、遺傳相關(guān)是根據(jù)方差組分計(jì)算，snp顯著性是回歸的顯著性檢驗(yàn)，多基因得分是預(yù)測(cè)的回歸模型等等。
平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和方差
這些參數(shù)，一般是指正態(tài)分布的連續(xù)性狀：
樣本方差的公式：
「R代碼展示：」
模擬一個(gè)數(shù)據(jù)框，20個(gè)數(shù)據(jù)：
library(tidyverse)
dat = data.frame(ID = 1:20, y = rnorm(20)+100)
dat
計(jì)算平均值：
> mean1 = mean(dat$y);mean1
[1] 100.2073
計(jì)算方差：
> var1 = var(dat$y);var1
[1] 1.27476
計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差：
> sd1 = sd(dat$y);sd1
[1] 1.129053
方差的另一種計(jì)算方法：
> sum((dat$y - mean1)^2)/(20-1)
[1] 1.27476
方差協(xié)方差矩陣
X和Y的協(xié)方差表示為COV(X,Y)，X和X的協(xié)方差就是X的方差。
如果是有多個(gè)變量，用于表示他們的方差協(xié)方差矩陣，可以這樣寫，對(duì)角線為方差，非對(duì)角線為兩兩之間的協(xié)方差。
「R代碼演示：」
y1和y1的協(xié)方差，與方差一致：
> cov(dat$y1,dat$y1)
[1] 0.9460778
> var1 = var(dat$y1);var1
[1] 0.9460778
y1，y2，y3的方差協(xié)方差矩陣，對(duì)角線為方差，非對(duì)角線為兩兩之間的協(xié)方差。
> cov(dat[,2:4])
y1 y2 y3
y1 0.94607782 -0.07404345 -0.1165461
y2 -0.07404345 0.68879820 0.0776964
y3 -0.11654608 0.07769640 0.9165009
> cov(dat$y1,dat$y2)
[1] -0.07404345
> cov(dat$y1,dat$y3)
[1] -0.1165461
統(tǒng)計(jì)模型
回歸模型
多基因評(píng)分：Polygenic score
如果y = a*x + b，a就是回歸系數(shù)，b就是截距。
回歸系數(shù)的計(jì)算方法：
注意，這里分母是x的方差。
R代碼，可以看到兩種方法，計(jì)算結(jié)果一致：
> lm(dat$y2 ~ dat$y1)
Call:
lm(formula = dat$y2 ~ dat$y1)
Coefficients:
(Intercept) dat$y1
207.78619 -0.07826
> cov(dat$y2,dat$y1)/var(dat$y1)
[1] -0.0782636
無效假設(shè)和顯著性檢驗(yàn)
?回歸方法的目標(biāo)通常是檢驗(yàn)無效假設(shè)，這是一種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，用于確定特定組之間沒有顯著差異?；叵胍幌履暗慕y(tǒng)計(jì)學(xué)入門課程，這指的是您的估計(jì)參數(shù)（β，β）等于零的情況。因此，另一種假設(shè)是當(dāng)參數(shù)不等于零時(shí)。我們使用數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，如果零假設(shè)為真，則計(jì)算p值以確定統(tǒng)計(jì)顯著性。簡(jiǎn)單地說，如果p值很小，則數(shù)據(jù)與零假設(shè)不一致。如果參數(shù)通過顯著性閾值（例如，0.05,0.001），則無效假設(shè)將被拒絕，以支持替代假設(shè)。在統(tǒng)計(jì)顯著性領(lǐng)域，有相當(dāng)多的批評(píng)和激烈的討論，主要圍繞著這樣一個(gè)事實(shí)，即結(jié)果往往只與無效假設(shè)相關(guān)。
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相關(guān)、因果和多元因果模型
?在這本書中，相關(guān)（r）和因果關(guān)系這兩個(gè)術(shù)語被頻繁使用，因此有必要區(qū)分這兩個(gè)術(shù)語。相關(guān)性表示兩個(gè)變量之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)。它是協(xié)方差的縮放版本，其值介于-1和1之間。因此，接近零的值表示變量之間的協(xié)方差很小。接近1的值表示強(qiáng)正協(xié)方差，接近負(fù)1的值表示強(qiáng)負(fù)協(xié)方差。請(qǐng)注意，我們?cè)诖擞懻摰膮f(xié)方差、相關(guān)性和回歸模型假設(shè)兩個(gè)變量之間存在線性關(guān)系。換言之，我們將通過散點(diǎn)圖畫一條線，并假設(shè)一個(gè)變量在其分布中基于另一個(gè)變量的恒定單位變化。當(dāng)相關(guān)性接近1時(shí)，變量?jī)A向于在同一方向上移動(dòng)，在關(guān)聯(lián)線周圍的變化相對(duì)較??；當(dāng)接近-1時(shí)，方向相反。
?
相關(guān)系數(shù)的公式：
在R語言中，有cor函數(shù)，可以直接計(jì)算相關(guān)系數(shù)，也可以通過上面的公式計(jì)算相關(guān)系數(shù)，下面我們通過代碼比較一下兩者：
> cor(dat$y1,dat$y2)
[1] -0.09172278
>
> cov(dat$y1,dat$y2)/(sd(dat$y1)*sd(dat$y2))
[1] -0.09172278
因果關(guān)系和相關(guān)關(guān)系
相關(guān)關(guān)系，不一定是因果關(guān)系，比如：
?相關(guān)性只是描述兩個(gè)或多個(gè)變量之間關(guān)系的大小和方向。這并不意味著一個(gè)變量的變化會(huì)導(dǎo)致另一個(gè)變量的值發(fā)生變化。相反，因果關(guān)系表明，一個(gè)變量值的變化是另一個(gè)變量變化的結(jié)果。這被稱為因果關(guān)系。
以吸煙為例。你會(huì)發(fā)現(xiàn)吸煙可能與其他行為高度相關(guān)，例如飲酒量較高。然而，你不能天真地推斷吸煙會(huì)導(dǎo)致酒精中毒。因果關(guān)系通常很難在幾乎所有類型的數(shù)據(jù)分析中揭示，包括統(tǒng)計(jì)遺傳數(shù)據(jù)分析。
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如何確定是因果關(guān)系？
?在醫(yī)學(xué)研究中，使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是建立因果關(guān)系的最有效方法，在這些類型的研究中，樣本通常分為兩組，這兩組在大多數(shù)WAV中是相似的。然后他們接受不同的治療，例如安慰劑與特定的治療或藥物。然后評(píng)估各組的結(jié)果。如果結(jié)果明顯不同?？梢越⒁蚬P(guān)系。
事實(shí)上，我們?cè)谶@一研究領(lǐng)域研究的許多復(fù)雜特征往往逃避病例對(duì)照或隨機(jī)對(duì)照方法，我們能夠觀察環(huán)境變化（例如，政策變化、污染物暴露），但確定因果關(guān)系仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
在本書后面的章節(jié)中，我們將展示各種應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，這些方法試圖在統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)中建立因果關(guān)系，包括孟德爾隨機(jī)化。我們還將強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)研究中的挑戰(zhàn)和持續(xù)辯論的領(lǐng)域。大多數(shù)應(yīng)用數(shù)量統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)的目的是估計(jì)多元統(tǒng)計(jì)模型，這是我們現(xiàn)在要討論的話題。
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固定模型、隨機(jī)模型和混合線性模型
?現(xiàn)在我們只討論了固定效應(yīng)模型，即協(xié)變量對(duì)表型結(jié)果的影響被建模為固定或樣本中每單位協(xié)變量增加相同。因此，固定效應(yīng)模型不同于隨機(jī)效應(yīng)模型或混合模型，其中部分或全部模型參數(shù)被視為隨機(jī)變量。讀者應(yīng)該注意到，這些術(shù)語在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)中的使用略有不同。安德魯·蓋爾曼（AndrewGelman）寫了一篇優(yōu)秀的博客，描述了這些差異。在計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)中，經(jīng)常使用固定效應(yīng)模型來確定層次或面板數(shù)據(jù)中包含的一系列特定變量。在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳學(xué)文本中，“固定效應(yīng)”是指人口平均效應(yīng)“隨機(jī)效應(yīng)注意到子項(xiàng)特定效應(yīng)的分布。這些隨機(jī)受試者特定效應(yīng)通常被視為未知的潛在變量。？2我們經(jīng)常使用這些模型來控制所謂的未觀察到的異質(zhì)性。這里的假設(shè)通常是異質(zhì)性是時(shí)間常數(shù)，與其他協(xié)變量無關(guān)。隨機(jī)效應(yīng)模型通常非常有用因?yàn)槲覀冊(cè)跀?shù)據(jù)中有個(gè)人的子集。這包括個(gè)體的子集或集群的變化，如家庭、學(xué)校、社區(qū)、城市、國家或醫(yī)院。在檢查縱向數(shù)據(jù)時(shí)，子集可以是個(gè)體的重復(fù)測(cè)量?；蛘?，如果檢查復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)，子集可能是重復(fù)的疾病發(fā)作。因此，我們對(duì)隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行建模，以解釋數(shù)據(jù)中可能反過來影響主效應(yīng)的子集。
混合線性模型模型包含固定和隨機(jī)效應(yīng)。它們通常用于在縱向小組研究中檢查相同個(gè)體的重復(fù)測(cè)量或特定子集的測(cè)量。在本書涵蓋的遺傳學(xué)研究中，混合模型對(duì)于控制種群結(jié)構(gòu)和估計(jì)遺傳力很有用。
當(dāng)將這些模型用于群體結(jié)構(gòu)時(shí)，隨機(jī)效應(yīng)是由于個(gè)體之間的相關(guān)性而對(duì)基因型-表型關(guān)聯(lián)的貢獻(xiàn)。如前所述，個(gè)體之間的相關(guān)性是使用基因組關(guān)系矩陣（GRM）計(jì)算的。因此，混合模型可以解釋樣本中個(gè)體之間的遺傳距離，從而控制由于遺傳圖譜差異和地理位置差異的關(guān)聯(lián)而產(chǎn)生的潛在混淆。
正如我們?cè)诘谝徽逻z傳力一節(jié)中所討論的，混合模型也常用于使用基于基因組的限制最大似然（GREML）估計(jì)SNP遺傳力。這是一種方差分量估計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法，用于量化表型遺傳力的狹義加性貢獻(xiàn)。這是特定于特定的遺傳變異子集，通常僅限于MAF大于1%的位點(diǎn)。由于這個(gè)原因，它通常被稱為“芯片”或“單核苷酸多態(tài)性”遺傳力（或h2SNP，如第1章所述）。如前所述，隨著全基因組數(shù)據(jù)的到來。研究人員能夠超越使用雙胞胎模型來檢驗(yàn)無關(guān)個(gè)體之間的遺傳相似性。用于進(jìn)行該分析的軟件是GCTA-全基因組復(fù)雜性狀分析（見本章末尾的“混合模型分析軟件”）。這些估計(jì)產(chǎn)生了表型或性狀的遺傳貢獻(xiàn)的下限，而無需依賴于雙胞胎或家族分析中經(jīng)常受到限制的假設(shè)。簡(jiǎn)單地說，如果某一特定表型是可遺傳的，那么遺傳關(guān)系更密切的個(gè)體應(yīng)該具有更相似的表型值。如果個(gè)體的遺傳相關(guān)性不是相似表型值的指標(biāo)，那么我們可以得出結(jié)論，特定表型可能不受遺傳學(xué)的影響。在本書后面的第9章中，我們提供了一個(gè)如何使用GCTA并進(jìn)行此類分析的示例。
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飛哥筆記：混合線性模型在動(dòng)植物育種中經(jīng)常使用，在人類統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)中，估算遺傳力時(shí)使用GREML方法估算方差組分計(jì)算遺傳力，它使用基因型數(shù)據(jù)（SNP）構(gòu)建的G矩陣放到混合線性模型中的隨機(jī)因子里面，類似基因組選擇中的GBLUP方法，人類中一般使用GCTA的方法進(jìn)行估算，兩者是等價(jià)的。
進(jìn)行評(píng)估遺傳力的軟件：
- GCTA：https:///software/gcta/#Overview
- FastLMM：http://research.microsoft.com/en-us/um/redmond/projects/mscompbio/fastlmm/
- GEMMA：http://www./software.html
- MMM：http://www./mjxpirin/download.html.
還有其它動(dòng)植物匯總用到的軟估計(jì)：
- ASReml，DMU，BLUPF90，HIBLUP等
結(jié)果重演和過擬合
?如果只使用一個(gè)數(shù)據(jù)集或樣本進(jìn)行分析，“您可能會(huì)遇到過度擬合的問題，這與在單獨(dú)樣本中復(fù)制結(jié)果的能力有關(guān)。
過度預(yù)測(cè)是指模型中的預(yù)測(cè)因子在特定數(shù)據(jù)或樣本中的預(yù)測(cè)結(jié)果比在新的獨(dú)立數(shù)據(jù)集中的預(yù)測(cè)結(jié)果更好的問題。
首先，過度擬合可能是多次測(cè)試的結(jié)果。這是因?yàn)槲覀兊膮f(xié)變量和表型之間的關(guān)聯(lián)違背了這樣一個(gè)基本前提，即這種關(guān)聯(lián)是真實(shí)群體效應(yīng)和隨機(jī)機(jī)會(huì)的結(jié)果。正如我們?cè)诘?章所描述的，這些技術(shù)的遺傳變異是測(cè)試有時(shí)有數(shù)百萬具有特定表型的遺傳變異。那些擁有最大協(xié)會(huì)的組織更有可能做出比我們預(yù)期的更大的貢獻(xiàn)，而不是偶然的。當(dāng)研究人員試圖在較小的樣本中復(fù)制結(jié)果時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)結(jié)果往往是較小的關(guān)聯(lián)。這歸因于一個(gè)事實(shí)，即最初過度預(yù)測(cè)模型的頂部結(jié)果及其效應(yīng)估計(jì)（例如回歸系數(shù)）大于或夸大了真實(shí)效應(yīng)。事實(shí)上，任何具有多個(gè)協(xié)變量或預(yù)測(cè)因子的聯(lián)合模型，如果只在單個(gè)樣本上構(gòu)建和測(cè)試，都會(huì)被過度擬合。
這是因?yàn)槲覀児烙?jì)參數(shù)以優(yōu)化模型與特定數(shù)據(jù)的擬合。因此，該模型在新的獨(dú)立數(shù)據(jù)上表現(xiàn)不佳是合乎邏輯的。
在這本介紹性教科書中，我們無法描述所有應(yīng)對(duì)過度裝修的方法，這里只概述了其中的幾個(gè)。一種是使用培訓(xùn)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，現(xiàn)在更常用于解決這一復(fù)制問題。一種選擇是在類似的獨(dú)立數(shù)據(jù)集中重新測(cè)試該發(fā)現(xiàn)，以查看結(jié)果是否重復(fù)。另一種選擇是將同一樣本中的數(shù)據(jù)分割成一個(gè)訓(xùn)練和驗(yàn)證集，這一選擇由于英國生物銀行（擁有約50萬個(gè)人）等大型數(shù)據(jù)集的發(fā)布而變得越來越流行。然后可以使用不同的數(shù)據(jù)劃分重復(fù)此操作，以提高穩(wěn)健性。
處理此問題的其他技術(shù)稱為正則化或收縮方法。
收縮方法執(zhí)行變量選擇，以有效收縮參數(shù)，使預(yù)測(cè)值仍保留在模型中，但會(huì)收縮部分參數(shù)估計(jì)值。套索回歸可用于執(zhí)行變量選擇和嶺回歸，以縮小參數(shù)估計(jì)。盡管它們遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這篇介紹性文章的范圍，但它們有效地懲罰了公式中的參數(shù)以進(jìn)行優(yōu)化。還有結(jié)合嶺回歸和套索回歸的彈性網(wǎng)方法。在貝葉斯收縮方法中，懲罰被表示為先驗(yàn)概率。懲罰可以通過多種方式設(shè)定，例如懲罰大影響或?qū)⑿∮绊懣s小到零或接近零。選擇取決于模型和分析。由于基本事實(shí)往往未知，因此應(yīng)進(jìn)行多重分析以進(jìn)行測(cè)試，從而在獨(dú)立數(shù)據(jù)和交叉驗(yàn)證中進(jìn)行預(yù)測(cè)。這些方法在遺傳學(xué)中越來越普遍，感興趣的讀者應(yīng)該參考更先進(jìn)的資料。
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飛哥筆記：構(gòu)建模型，過擬合現(xiàn)象經(jīng)常出現(xiàn)，比如你在一個(gè)群體里面挖掘GWAS位點(diǎn)，然后在這個(gè)群體里面使用顯著性的SNP預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確性很高，但是在其它群體里面就很低或者沒有效果，這就是過擬合的典型表現(xiàn)。解決方法是可以擴(kuò)大樣本量，在大樣本中進(jìn)行建模，強(qiáng)健型會(huì)好一點(diǎn)，另外就是選擇其它算法，里面有懲罰項(xiàng)，比如嶺回歸和LASSO回歸等
大家好，我是鄧飛，一個(gè)持續(xù)分享的數(shù)據(jù)分析師，這里我將自己公眾號(hào)的干貨內(nèi)容挑重點(diǎn)羅列一下，方便大家閱讀和使用。
