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在中國醫(yī)師協(xié)會(huì) 2022 年呼吸醫(yī)師年會(huì)上，來自同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的李惠萍教授針對(duì)《糖皮質(zhì)激素在 ILD 中的應(yīng)用》做了專題講座。 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是一門藝術(shù)，也是一把雙刃劍，優(yōu)點(diǎn)明顯，但缺點(diǎn)也突出。優(yōu)點(diǎn)在于其強(qiáng)大的抗炎、抗過敏、抗毒素等治療作用（如圖 1），且廣泛用于幾乎所有人體疾病。缺點(diǎn)是具有多種副作用（如圖 2）因此，在使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)最大程度的利用其有效一面，最大限度的避免其不利一面。掌握使用糖皮質(zhì)激素的要點(diǎn)如下，其中第 2 ～ 5 點(diǎn)需要個(gè)體化調(diào)節(jié)：1. 是否需要應(yīng)用？——掌握適應(yīng)癥4. 最佳用藥時(shí)機(jī)和時(shí)辰? 其中個(gè)體化調(diào)節(jié)的要素如下：1. 病情的嚴(yán)重程度：包括臨床表現(xiàn)、CT 病變范圍和性質(zhì)、血?dú)夂头喂δ芨淖兊龋?/section>3. 有無基礎(chǔ)?。禾悄虿 ⒔Y(jié)核病、高血壓、骨質(zhì)疏松、潰瘍病、自身免疫性疾病、其他感染性疾病等；4. 是否首次用藥? 或曾有激素應(yīng)用史? 或正在使用激素中?無論何種病因所致的 ILD，治療原則主要包括以下幾方面：2. 糖皮質(zhì)激素治療：視其對(duì)激素的反應(yīng)而調(diào)整劑量、療程等；3. 免疫抑制劑的應(yīng)用：根據(jù)病因、對(duì)激素的反應(yīng)、機(jī)體的耐受性等多重因素來選擇；4. 抗纖維化治療：根據(jù)病理類型、纖維化的程度和對(duì)藥物的敏感性等選擇用藥；5. 對(duì)癥、支持治療等：根據(jù)不同的病情和需要選擇，如機(jī)械通氣、預(yù)防和抗感染治療、營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)等；男性，30 歲，體重 70 kg，IT 行業(yè)，急性起病，感冒后出現(xiàn)高熱，呼吸困難進(jìn)行性加重，伴發(fā)紺、干咳、無膿痰，全身肌肉酸痛、肌酸激酶增高明顯，既往健康。CT 示兩肺彌漫性間質(zhì)性浸潤，嚴(yán)重低氧血癥，其他器官檢查無異常。甲強(qiáng)龍治療方案：起始劑量: 160 mg/bid,iv（3d）；120 mg/bid,iv（3d）；80 mg/bid,iv（3d）；40 mg/bid,iv（3d）；40 mg/qd,iv（7d）；32 mg/qd,iv（30d）后出院隨訪；以后逐月減 5 mg/月，直至停藥。
1. 莫西沙星：難以排除感染，并預(yù)防可能的繼發(fā)感染2. 胃黏膜保護(hù)劑：防止應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生病例 2：重癥肺炎（肺孢子菌和曲霉菌感染可能）、華氏巨球蛋白血癥男，52 歲，體重 75 kg、公務(wù)員 ?？人?、胸悶 3 周余，伴高熱入院。基礎(chǔ)疾?。壕耷虻鞍籽Y，長期皮質(zhì)激素治療 6 月。既往無肺部疾病史。查體：T：40℃，呼吸急促、發(fā)紺、兩肺呼吸音粗。曾用治療：替考拉寧、馬斯平，阿奇霉素、美羅培南，哌拉西林，更昔洛韋靜滴，伏立康唑口服、激素（甲強(qiáng)龍 80 mg/日），丙球靜滴?；颊卟∏槌掷m(xù)進(jìn)展，體溫不退、呼吸困難加重。其他輔助檢查情況如圖 4：患者 CD4 下降，考慮免疫功能低下，結(jié)合既往病史及用藥情況不能除外肺孢子菌感染，故入院后治療方案：卡泊芬凈 SMZ 甲強(qiáng)龍 160 mg/d，當(dāng)日體溫降至正常，激素逐漸減量，30 天復(fù)查 CT 病灶幾乎完全吸收。治療 3 月門診復(fù)查 CT 病灶完全吸收。影像學(xué)表現(xiàn)如圖 5：2. 病情進(jìn)展迅速，需及時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療；3. 卡泊芬凈可同時(shí)覆蓋曲霉菌和肺孢子菌，可作為首選；4. 聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素可快速控制炎癥反應(yīng)；病例 3：淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）女性，22 歲，干咳 4 月，活動(dòng)后氣促 3 月入院。既往健康。查體雙肺呼吸音粗，無干濕性羅音。胸片、CT 顯示：兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié) 小囊腫。動(dòng)脈血?dú)猓篜aO2 64 mmHg。肺功能：FEV1 占預(yù)計(jì)值 ：67%。血清球蛋白增高（49 g/L, 參考值 20-30 g/L）, γ-球蛋白增高 (28.2%，參考值 10-19%)，M 蛋白（-）。入院后治療方案：甲強(qiáng)龍 80 mg/d × 14 天后可見病灶有所吸收，減量 40 mg/d × 7 天，強(qiáng)的松 40 mg/d 硫唑嘌呤（強(qiáng)的松改成口服后建議與硫唑嘌呤合用，因 LIP 有惡性傾向，后期有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨土觯?，治?20 個(gè)月病灶完全吸收，遂停藥。隨訪 7 年無復(fù)發(fā)。影像學(xué)表現(xiàn)如圖 6：1. IPF / UIP 糖皮質(zhì)激素的治療效果總體不理想—— 不推薦常規(guī)使用 下表為 IPF 治療指南（2015）在 2011 年指南基礎(chǔ)上，治療方面的更新IPF 早期使用激素，1 年后蜂窩狀網(wǎng)格影增多，實(shí)際上無益處，如圖 7：圖 7. IPF 早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療2. 急性加重（AE-IPF）時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 —— 較積極 急性加重（AE-IPF）時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的理由在于：(1) AE-IPF 病死率高：Martinez 等回顧性研究：IPF 相關(guān)死亡中 40% 因急性加重所致；Kim 等回顧性研究：147 例 IPF 患者診斷后病程 1 年的急性加重發(fā)生率 8.5%；病程 2 年的發(fā)生率為 9.6%；病死率 78%。(2) AE-IPF 影像學(xué)、病理學(xué)特點(diǎn)：① 新產(chǎn)生的磨玻璃樣陰影是急性加重的典型特征；② 磨玻璃樣陰影的 HRCT 半定量評(píng)分升高與 IPF 患者病死率相關(guān)；③ 病理學(xué)典型表現(xiàn)：急性肺泡損傷； [3,4,5](3) 糖皮質(zhì)激素在治療 AE-IPF 所發(fā)揮的作用 [6,7]① 清除急性炎癥成分，預(yù)防急性加重的再次發(fā)生；③ 通常的治療措施：大劑量皮質(zhì)激素（但爭議不斷，證據(jù)不足）：多采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，甲潑尼龍 500 ~ 1000 mg/d，連用 3 天后改為 125 mg/d；聯(lián)合環(huán)磷酰胺，每 3 周 500 mg；減量期間加用環(huán)孢素。(4) 有證據(jù)顯示早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可改善預(yù)后：回顧性分析 59 例 IPF-AE 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素 (圖 8)。主要結(jié)果：癥狀持續(xù)時(shí)間長、皮質(zhì)激素沖擊治療開始較晚，都是影響生存的重要因素。結(jié)論：從癥狀加重到激素沖擊治療的間隔時(shí)間可能是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。3. 不同的病情狀態(tài)下使用糖皮質(zhì)激素 —— 酌情考慮符合以下幾種情況，即便處于 IPF 穩(wěn)定期，激素亦可能有效（如圖 9 病例）：⑧病理改變炎癥細(xì)胞浸潤較明顯，而膠原纖維沉積和蜂窩肺較輕者。總結(jié)：DIP、RBILD、COP（BOOP）、HP、結(jié)節(jié)病等對(duì)皮質(zhì)激素治療反應(yīng)很好 ；CTD-ILD、NSIP、LIP 對(duì)皮質(zhì)激素的反應(yīng)通常很好，但有一定個(gè)體差異。1. 起始劑量：根據(jù)病灶的性質(zhì)和范圍以及病情的輕重，起始劑量范圍多在 1 ~ 3 mg/kg/d（通常為 80 ~ 120 mg/d），10 ~ 14 天復(fù)查胸片、胸部 CT，病灶明顯吸收改為甲強(qiáng)龍片劑 32 ~ 40 mg/d 或強(qiáng)的松 40 ~ 60 mg/d；2. 密切隨訪，逐漸減量：通常每月減量甲強(qiáng)龍片 4 mg, 強(qiáng)的松 5 mg，直至病灶完全吸收；3. 個(gè)體化療程：何時(shí)停藥、是否繼續(xù)低劑量維持等需根據(jù)個(gè)體情況而定。1. 皮質(zhì)激素應(yīng)用的相關(guān)知識(shí)① 常用皮質(zhì)激素的種類及特點(diǎn)，如下圖 10：
② 激素最小維持量：應(yīng)該略高于生理需要量，強(qiáng)的松 7.5 mg/d；③ 停用激素后腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)時(shí)間，與用藥的劑量、時(shí)間長短和個(gè)體差異有關(guān)，因此不能突然停藥、或者減量太快。中效激素（用于抗炎治療，HPA 軸抑制作用相對(duì)較弱）· 甲潑尼龍：糖 / 鹽作用比較好, 長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。· 潑尼松 (龍)：糖 / 鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者。長效激素（如地塞米松，生物半衰期長，HPA 軸抑制作用長而強(qiáng)，不宜長期使用）· 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合。- 親脂性要高，與皮質(zhì)激素受體親和力要高- 到達(dá)靶細(xì)胞藥物要多，停留時(shí)間要長· 全身作用越少越好-藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)- 首過代謝要強(qiáng)，吸收要少，生物利用度低吸入糖皮質(zhì)激素全身生物利用度偏低，不適合間質(zhì)性肺病的治療3. 糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部征求意見稿） 長期服用維持劑量：2.5 ~ 15.0 mg/d（強(qiáng)的松）小劑量：< 0.5 mg/kg/d（強(qiáng)的松）中等劑量：0.5 ~ 1.0 mg/kg/d（強(qiáng)的松）大劑量：大于 1.0 mg/kg/d（強(qiáng)的松）沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.5 ~ 30.0 mg/kg/d4. 皮質(zhì)激素應(yīng)用中的注意事項(xiàng)(2) 激素的種類、劑量、療程、最佳用藥時(shí)辰等應(yīng)個(gè)體化調(diào)節(jié)；抗生素：有細(xì)菌感染跡象時(shí)及時(shí)使用；胃黏膜保護(hù)劑：防止應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生或原有潰瘍病的加重；異煙肼：有結(jié)核既往史和密切接觸史者應(yīng)予以預(yù)防用藥；抗真菌藥物：當(dāng)激素劑量較大、使用時(shí)間過長或已經(jīng)有口腔念株菌感染時(shí)應(yīng)用。推薦使用氟康唑或伊曲康唑；針對(duì)個(gè)體進(jìn)行的其他必要預(yù)防措施，如骨質(zhì)疏松、糖尿病等的防治。(1) 未嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，濫用激素；(2) 兩個(gè)極端：劑量過大，時(shí)間過長，造成嚴(yán)重的激素副作用；劑量過小，時(shí)間太短，隨意停藥，過早減量，病情控制不佳、反復(fù)等；(3) 建議嚴(yán)格掌握適應(yīng)證；個(gè)體化調(diào)節(jié)激素用量及療程。7. 肺組織靶向激素的開發(fā)應(yīng)用：肺組織靶向激素——ALI/ARDS 治療的新武器 [9]: 特異性靶向人肺的糖皮質(zhì)激素制劑（MPSNSSLs-SPANb）：① 抗人 SP-ANb（hSPANb）為肺靶向分子；② 甲基強(qiáng)的松龍（MPS）；③ 納米空間穩(wěn)定脂質(zhì)體（NSSLs）為藥物載體。MPS-NSSLs-SPANb 12 小時(shí) AUC 曲線下面積（肺部濃度聚集）是單純甲強(qiáng)龍給藥的 9.22 倍（圖 11）① 維持量已經(jīng)減少至正?；A(chǔ)需要量，如強(qiáng)的松 5 ~ 7.5 mg/d，經(jīng)過長期觀察病情已經(jīng)穩(wěn)定，不再活動(dòng)者；② 治療效果差，不宜繼續(xù)使用激素，應(yīng)改為其他藥物者；③ 因嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者。總結(jié) 1. 皮質(zhì)激素是治療 ILD 的主要藥物（穩(wěn)定期 IPF 除外）。2. 皮質(zhì)激素頗具爭議：優(yōu)點(diǎn)明顯；缺點(diǎn)突出。其應(yīng)用是一門藝術(shù)。4. 肺組織靶向激素開發(fā)應(yīng)用應(yīng)可「提效、減副」。
本文由糖檸整理自李惠萍教授的專題報(bào)告《糖皮質(zhì)激素在間質(zhì)病中的應(yīng)用》，感謝李惠萍教授的審閱！1.Am J Respir Crit Care Med， 2016,194（3）:265-2752.Natalya Azadeh, et al. Treatment of acute exacerbations of interstitial lung disease, Expert Review of Respiratory Medicine, 2018,12:4,309-3133.Parambil JG，et al. Chest 2005; 128:3310–33154.Kim DS, et al. Eur Respir J 2006; 27:143–1505.Flaherty KR, et al. Thorax 2003; 58:143–1486. Brereton CJ, Jo HE. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis and the role of corticosteroids. Breathe 2020; 16: 200086.7.Inase N，et al. Intern Med, 2003, 42:565-570 Ambrosini V，et al. Eur Respir J, 2003, 22: 821-8268. Hye Jin Jang，et al. Corticosteroid responsiveness in patients with acute exacerbation of interstitial lung disease admitted to the emergency department. Scientifc Reports，2021;11:57629.Dong Weng, et al .Development and assessment of the efficacy and safety of human lung- targetingliposomal methylprednisolone crosslinked with nanobody, Drug Delivery, 2021;28:1, 1419-1431.
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