肝門部膽管癌臨床認知的爭議與焦點

王向　張永杰

｛海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院膽道二科｝

肝門部膽管癌是膽道惡性腫瘤中最常見的類型，約占50%，其整體預(yù)后差，治療手段匱乏。根治性切除是其唯一可能治愈的方法，然而術(shù)后5年生存率僅約30%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（約35%）術(shù)后5年生存率更是不足10%[1,2]。近年來，關(guān)于肝門部膽管癌的臨床認知、診斷及治療策略有了較大進步，但仍存在爭議和焦點問題，值得進一步探討商榷。

一、"hilar"是否等同于"perihilar"？

在英文文獻中，"hilar cholangiocarcinoma"和"perihilar cholangiocarcinoma"均用于表示肝門部膽管癌，但細究起來，兩者并不完全等同。肝門部膽管在解剖上包括了肝總管、左右肝管及其匯合部。"hilar cholangiocarcinoma"特指在解剖學上病理起源于肝門部膽管的腫瘤。"perihilar cholangiocarcinoma"則泛指累及肝門部膽管的腫瘤，是一類疾病的總稱，既包括病理起源于肝門部膽管的腫瘤，還包括病理起源于肝內(nèi)二、三級大膽管、但向下侵犯了肝門部膽管的肝內(nèi)膽管癌。

周圍型和中央型肝內(nèi)膽管癌的臨床病理學特征及生物學行為不同，治療及預(yù)后差異較大。但中央型肝內(nèi)膽管癌合并肝門部膽管侵犯應(yīng)如何歸屬尚無統(tǒng)一認識，這也導(dǎo)致肝門部膽管癌的流行病學、臨床分期及預(yù)后研究等相關(guān)數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性。1965年Klatskin報告的13例肝門部膽管癌中，3例肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管[3]。Nakeeb等[4]和Nimura等[5]學者認為因兩者手術(shù)方式相近，肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管可歸為肝門部膽管癌。而Seyama等[6]認為，肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管不應(yīng)歸為肝門部膽管癌。第8版的AJCC肝內(nèi)膽管癌分期系統(tǒng)盡管意識到了該問題，但僅指出兩者難以區(qū)分[7]。日本肝膽胰學會在兩者解剖學分界上初步達成了共識，他們以P點（門靜脈右后支起始部）和U點（門靜脈左側(cè)矢狀部）來定義肝門部膽管癌的近端膽管邊界，并進一步根據(jù)瘤體中心和P點、U點的關(guān)系來定義腫瘤類型：如瘤體中心位于P點和U點之間則被視為肝門部膽管癌，若超出則被視為肝內(nèi)膽管癌[8]。但該建議僅基于臨床經(jīng)驗和多中心共識，缺乏更深入的研究證據(jù)。

相比于肝門部膽管癌，肝內(nèi)膽管癌伴肝門部膽管侵犯的患者通常較晚出現(xiàn)梗阻性黃疸，但合并血管侵犯、肝臟或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例更高，手術(shù)范圍通常更大，R0切除率相對較低。已有多項研究結(jié)果表明，肝門部膽管癌的整體預(yù)后要優(yōu)于肝內(nèi)膽管癌伴肝門部膽管侵犯。然而，Ebata等[9]曾利用AJCC第6版分期系統(tǒng)比較這兩種腫瘤，同一臨床分期的患者在組織學等級、神經(jīng)侵犯和生存預(yù)后等方面并無差異，他們認為二者可統(tǒng)一歸為"perihilar cholangiocarcinoma"。但該研究中尚有難以回答的疑點，如在pT4期的數(shù)據(jù)中，肝內(nèi)膽管癌伴肝門部膽管侵犯出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高于肝門部膽管癌（75%比51%，P=0.015），且分期后的各組例數(shù)普遍較少，影響了證據(jù)質(zhì)量。

事實上，目前的臨床病理學分期與分子病理學研究有矛盾之處。假如將肝門部膽管癌和肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管進行區(qū)分，后者應(yīng)參照肝內(nèi)膽管癌的TNM分期，則全歸為T4期并對應(yīng)于Ⅲb期，有人為提高分期之嫌（肝門部膽管癌鮮有T4期患者）；有初步研究結(jié)果提示，中央型肝內(nèi)膽管癌和肝門部膽管癌具有相似的分子病理學特征，如細胞起源均為膽管周圍腺體，均有較高比例的SMAD4丟失和MDM2擴增[10]，但若僅以此作為分類依據(jù)，則提示無論有無肝門部膽管受累，中央型肝內(nèi)膽管癌均可歸為肝門部膽管癌，這又與臨床認知不符。我們認為，目前暫將肝內(nèi)膽管癌合并肝門部膽管侵犯與肝門部膽管癌加以區(qū)分是符合臨床實際的，利于更加準確地進行術(shù)前及預(yù)后評估，利于探討中央型肝內(nèi)膽管癌是否應(yīng)有獨立的TNM分期，也利于進一步明確起源于二、三級膽管的腫瘤和起源于一級膽管的腫瘤有無本質(zhì)差異。

二、肝門部膽管癌術(shù)前如何準確診斷和評估？

肝門部膽管癌的術(shù)前診斷并非易事。在Lewis抗原陰性患者中，CA19-9多為陰性，但膽管炎、梗阻性黃疸可能導(dǎo)致CA19-9陽性；在炎癥狀態(tài)下，PET-CT檢查可能出現(xiàn)放射性攝取異常增高的現(xiàn)象；肝門部膽管術(shù)前取材困難且量少，術(shù)前病理學診斷的靈敏度僅約60%。加之許多外科醫(yī)師對肝門部膽管炎性狹窄缺乏足夠的認知，IgG4相關(guān)膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等良性病變常被誤診為膽管癌。荷蘭一項研究中回顧了323例術(shù)前診斷為肝門部膽管癌的患者資料，15%的患者術(shù)后病理學診斷為良性，其中近一半為IgG4相關(guān)膽管炎[11]。名古屋大學膽道外科中心的報告顯示，707例肝門部膽管癌中有22例（3.1%）被誤診，其中9例為IgG4相關(guān)膽管炎[12]。近年來，影像組學、液體活檢和內(nèi)鏡直視技術(shù)正從多個維度提高肝門部膽管癌的術(shù)前診斷準確率。在原發(fā)性硬化型膽管炎的患者中，行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）術(shù)中膽道刷檢+熒光原位雜交的總體診斷特異度為96%，靈敏度為80%，在細胞學檢查難以定性的患者中，其診斷特異度為84%，靈敏度為100%[13]。國內(nèi)大型內(nèi)鏡中心已逐步引進SpyGlass經(jīng)口膽道子鏡光纖直視系統(tǒng)、共焦激光顯微內(nèi)鏡等新興內(nèi)鏡設(shè)備，可更好地觀察膽管受累情況。

目前，肝門部膽管癌的分型及分期系統(tǒng)較多，如Bismuth分型、改良T分期、TNM分期、國際膽管癌協(xié)作組分期等，均強調(diào)對膽管和（或）淋巴結(jié)受累情況進行評估。但術(shù)前對膽管或淋巴結(jié)受累范圍的準確判定并非易事。過去，膽管侵犯范圍及變異情況常根據(jù)多根多處經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepaticcholangiodrainage，PTCD）膽管造影來評估，該方法直觀、準確，但技術(shù)復(fù)雜且操作有創(chuàng)，目前磁共振胰膽管成像已替代PTCD成為評估膽管條件的首選檢查。需注意的是，磁共振胰膽管成像可能因放置膽管引流、運動偽影等因素影響成像質(zhì)量，加之許多患者因減黃而延長等待手術(shù)時間，膽管病變有進展可能，行外引流減黃的患者仍需結(jié)合膽管造影的動態(tài)變化來明確病情。近年來，三維可視化重建技術(shù)可對膽管、血管受侵或變異情況進行立體化評估，臨床醫(yī)師應(yīng)與影像技術(shù)人員共同參與圖像的分割、重建，避免重建偏差。對于淋巴結(jié)是否受累，在常用的CT、PET-CT等影像檢查之外，超聲內(nèi)鏡的地位逐漸受到重視。有文獻報道對133例膽管癌患者行術(shù)前超聲內(nèi)鏡下淋巴結(jié)細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA），在31例術(shù)后發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，27例（87.1%）可通過術(shù)前超聲內(nèi)鏡下FNA證實[14]。

三、肝門部膽管癌的術(shù)前減黃采用何種方式更合理？

PTCD曾經(jīng)是國內(nèi)外首選的肝門部膽管癌減黃手段。但近年來，PTCD減黃的合理性備受質(zhì)疑，有學者認為PTCD有增加腹膜種植和膽瘺的風險[15,16]；但該操作相關(guān)的膽道出血、膽瘺、門靜脈血栓等并發(fā)癥多在可控范圍。2019年由日本10家膽道外科中心參與的一項調(diào)查結(jié)果顯示，ERCP減黃已成為各中心首選的減黃術(shù)式[17]。國內(nèi)對于術(shù)前減黃的術(shù)式尚無統(tǒng)一意見，爭議較大。

四、肝門部膽管癌血管侵犯應(yīng)如何評估？

肝門部膽管癌關(guān)于血管侵犯的描述及標準尚難統(tǒng)一。在Blumgart T分期中，血管侵犯的影像學標準是血管受壓、狹窄、包繞或阻塞；在國際膽管癌協(xié)作組分期中，血管侵犯的影像學標準是血管被腫瘤包繞超過180°；Fukamí等[18]提出的影像學標準是血管和腫瘤之間的低密度界面消失，血管和腫瘤界面的接觸長度>11 mm，并進一步指出術(shù)中血管侵犯的標準是肝動脈和（或）門靜脈壁與病灶粘連且無法剝離[19]。但我們尚有困惑，若腫瘤僅侵犯肝動脈鞘且可完成剝離，是否應(yīng)算作血管侵犯？受累動脈鞘完整剝離后是否算作R0切除？此外，關(guān)于肝動脈切除后是否需重建亦有爭議。有研究者認為，單純肝動脈切除不重建并不會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，與動脈切除重建組相比總體生存期顯示出差異[20]。但根據(jù)我們的經(jīng)驗，少數(shù)未進行動脈重建的患者可發(fā)生肝膿腫、膽汁瘤并繼發(fā)慢性肝功能衰竭等，推薦技術(shù)條件允許時積極重建肝動脈。

五、Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝門部膽管癌的切除范圍如何界定？

Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝門部膽管癌可能獲得根治的術(shù)式包括單純的肝外膽管切除、半肝切除、小范圍肝切除等。支持右半肝聯(lián)合尾狀葉切除者認為，肝外段右肝管明顯短于左肝管，肝右動脈鄰近肝總管易受侵犯，膽管癌易發(fā)生黏膜下浸潤[21]。因此，右半肝聯(lián)合尾狀葉切除可獲得更高的R0切除率和5年生存率。鑒于該術(shù)式術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風險高，且術(shù)前常需充分減黃或附加門靜脈栓塞，準備過程復(fù)雜，有學者認為中肝葉部分切除，即類似于"泰姬陵"術(shù)式，亦可達到滿意療效，但其操作難度大、膽腸吻合復(fù)雜且耗時長，是否值得推廣尚有待商榷。還有學者嘗試了左半肝切除+右肝動脈重建的術(shù)式，與右半肝切除相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和3、5年累積生存率的差異均無統(tǒng)計學意義[22]。目前，各種術(shù)式孰優(yōu)孰劣尚待進一步大樣本對照研究提供證據(jù)。

六、肝門部膽管癌的淋巴結(jié)清掃技術(shù)、范圍和數(shù)目應(yīng)如何選擇？

肝門部膽管癌的淋巴結(jié)清掃技術(shù)有動脈鞘內(nèi)清掃和動脈鞘外清掃，肝門部膽管癌具有嗜神經(jīng)性，合并神經(jīng)侵犯的患者明顯預(yù)后更差。神經(jīng)主要圍繞肝動脈分布，門靜脈和膽管周圍分布相對較少。理論上講，動脈鞘內(nèi)分離可完成更為徹底的神經(jīng)清掃，這也是本團隊的外科常規(guī)操作。此外，鞘內(nèi)操作也利于辨認血管走行。關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍的爭議從未停止，但回顧性研究結(jié)果未證實擴大的淋巴結(jié)清掃可帶來生存獲益。第8版AJCC分期系統(tǒng)將淋巴結(jié)數(shù)目（n=4）作為區(qū)別N1和N2期的依據(jù)。但淋巴結(jié)的融合、延續(xù)是常態(tài)，且與淋巴結(jié)相連的周圍脂肪切面易被誤認為是淋巴結(jié)，而淋巴結(jié)鏡下微轉(zhuǎn)移是否應(yīng)定義為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦無定論，臨床實踐中判斷淋巴結(jié)體積和數(shù)目有較大的觀察偏倚，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)配合病理科醫(yī)師完成淋巴結(jié)的分揀和標記。

七、R0切除應(yīng)如何判定？

肝門部膽管癌外科治療以完成R0根治為首要目標，然而R0切除應(yīng)如何判定尚無公認的標準。膽管上、下切緣送檢已是常規(guī)，但陰性膽管切緣并不完全代表R0根治，還應(yīng)重視腫瘤的環(huán)周切緣。肝門部膽管癌具有特殊的"六面體"結(jié)構(gòu)，應(yīng)全面評估肝總管、肝內(nèi)分支膽管、肝臟、肝動脈、門靜脈、膽管周圍組織六個切除平面。事實上，環(huán)周切緣陽性是R1切除最常見的原因[23]。其次，關(guān)于原位癌即高級別上皮內(nèi)瘤變應(yīng)如何歸類亦有爭議。有多項大樣本研究將高級別上皮內(nèi)瘤變的切緣歸為R0切除，但也有研究結(jié)果顯示，在淋巴結(jié)陰性的早期肝門部膽管癌患者中，切緣為高級別上皮內(nèi)瘤變組的5年復(fù)發(fā)率和生存率均高于切緣陰性組[24]。有趣的是，在術(shù)前診斷時，如病理學檢查發(fā)現(xiàn)高級別上皮內(nèi)瘤變往往是根治性手術(shù)的經(jīng)驗性適應(yīng)證，若術(shù)后切緣的高級別上皮內(nèi)瘤變被視為R0切除，似有矛盾和不妥之處。此外，按照思維慣性，若術(shù)中快速冰凍病理學檢查提示膽管切緣陽性，條件允許時理應(yīng)再次切除直至陰性。然而，這一看似"常規(guī)"的操作近年來受到質(zhì)疑，以紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Jarnagin教授為代表的學者認為，陽性膽管切緣再次切除并不能改善預(yù)后[25]。

八、腹腔鏡和機器人技術(shù)用于肝門部膽管癌是否合理？

近年來，國內(nèi)外逐漸有學者嘗試腹腔鏡或機器人輔助下完成肝門部膽管癌手術(shù)，結(jié)果證實其技術(shù)上可行。但新術(shù)式的手術(shù)時間較傳統(tǒng)開腹手術(shù)明顯延長、術(shù)中出血量增加、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可達23.8%，其安全性和必要性存疑[26]。許多腹腔鏡或機器人手術(shù)的研究中不切除尾狀葉、常規(guī)行動脈鞘外淋巴結(jié)摘除、獲取淋巴結(jié)數(shù)目相對較少，加之腹腔鏡腫瘤手術(shù)存在一些共性問題，如Trocar轉(zhuǎn)移風險、CO2氣腹條件下腹腔種植播散的風險等，尚無法確認腹腔鏡和機器人技術(shù)根治性治療肝門部膽管癌的合理性。按照外科技術(shù)評價的IDEAL框架[27]，肝門部膽管癌的腹腔鏡和機器人手術(shù)尚處于"development"（2a期）的襁褓階段，距離"assessment"（3期）和"long-term study"（4期）尚有漫漫長途，我們對其是否有探索價值持謹慎態(tài)度。

九、如何認識肝移植治療肝門部膽管癌的合理性？

理論上講，肝移植可最大程度完成R0根治，但早年肝移植治療肝門部膽管癌的效果并不理想。直至2000年，梅奧診所的學者報告了肝移植聯(lián)合新輔助放化療治療合并原發(fā)性硬化性膽管炎的肝門部膽管癌，并優(yōu)化了移植標準（腫瘤最大徑<3 cm、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），初步取得了滿意效果，進而推動了歐美各肝膽外科中心嘗試開展，在爭議中前行。2018年美國的多中心回顧性數(shù)據(jù)顯示，肝移植和根治性切除相比，可提高肝門部膽管癌患者的5年生存率（64%比18%）[28]。盡管移植數(shù)據(jù)鼓舞人心，研究結(jié)果仍需慎重解讀。首先，移植術(shù)前完全確認無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非易事，無論是超聲內(nèi)鏡還是腹腔鏡下的細針穿刺活檢均靈敏度有限。其次，其手術(shù)切除組的5年生存率明顯低于許多中心的報道。第三，新輔助治療在其中是否起著關(guān)鍵作用尚不明確，但至少是重要的混雜因素。此外，血管內(nèi)皮細胞對放療敏感，放療后移植的血管相關(guān)并發(fā)癥的風險不容忽視。

十、肝門部膽管癌術(shù)后輔助治療應(yīng)如何進行？

目前，肝門部膽管癌術(shù)后是否應(yīng)行輔助治療、治療方案如何均有爭議。在2019年的美國臨床腫瘤學會指南中，依據(jù)BILCAP隨機對照試驗的結(jié)果，推薦膽道腫瘤根治術(shù)后口服卡培他濱化療。值得關(guān)注的是，該試驗在肝門部膽管癌患者的亞組分析中并無陽性結(jié)果[29]。一項隨機對照試驗研究比較了吉西他濱化療和隨訪觀察兩組肝門部膽管癌術(shù)后患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，無論膽管切緣是否陽性、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后吉西他濱化療都不能改善生存[30]。事實上，多數(shù)藥物試驗將肝門部膽管癌與其他類型膽道腫瘤混在一起，而肝門部膽管癌的亞組分析結(jié)果在多數(shù)情況下差強人意，尚不能明確肝門部膽管癌和其他部位的膽道腫瘤對藥物治療反應(yīng)是否有所差異。近期有多個Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗將程序性死亡受體-1及其配體-1抑制劑、異檸檬酸脫氫酶-1抑制劑等用于不可切除或復(fù)發(fā)的膽管癌患者，并初顯成效[31]，但其作為肝門部膽管癌術(shù)后患者的輔助治療是否科學合理尚無法回答。

與其他腫瘤相比，肝門部膽管癌發(fā)病率較低，加之可切除比例低，患者入組招募難度大，臨床研究相對滯后。此外，不同的外科中心對上述的一系列基本問題尚有認知差異，手術(shù)經(jīng)驗、操作技術(shù)和病理學檢查均難以同質(zhì)化，收集的相關(guān)數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性。既往資料多為小樣本、回顧性研究，加之許多研究設(shè)計的方法學存在一定缺陷，導(dǎo)致整體證據(jù)等級不足。目前，由中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組牽頭的多項膽道腫瘤前瞻性多中心隨機對照研究和真實世界注冊研究正在開展，我們期待可以為未來膽道外科臨床研究提供樣板和規(guī)范，探索出一條中國特色研究之路，真正意義上利用我國患者資源的優(yōu)勢，在膽道外科的國際舞臺上發(fā)出中國之聲。

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