癌細(xì)胞抵御腫瘤殺傷性免疫細(xì)胞的一種強(qiáng)大方式是在其表面安裝了一種名為PD-L1的特殊蛋白。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”的研究報(bào)告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識(shí)別出了一種降解腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的方法，從而就能使得腫瘤對(duì)免疫攻擊變得非常易感，當(dāng)將這種新方法與當(dāng)前療法結(jié)合時(shí)或許就能通過抑制癌細(xì)胞對(duì)當(dāng)前療法的耐受性來改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和其它癌癥對(duì)療法的反應(yīng)。

降解癌細(xì)胞表面的關(guān)鍵蛋白或能促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫攻擊。

圖片來源：Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1463

研究者表示，腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1或能被一種名為ITCH的蛋白破壞穩(wěn)定或降解，通過搜索來自NIH健康文庫中的小分子庫，研究人員發(fā)現(xiàn)并部署了一種小分子，其能作為ITCH的激活子，通過激活I(lǐng)TCH，這種小分子或能降解腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1，當(dāng)與當(dāng)前療法結(jié)合后，這種小分子還能抑制動(dòng)物模型機(jī)體中黑色素瘤的復(fù)發(fā)。研究者Lo說道，減少PD-L1的積累或能為腫瘤殺傷性T細(xì)胞開展工作掃清道路，一旦ITCH被激活，其或許就能降解或破壞腫瘤表面的PD-L1，而且一旦PD-L1被降解，就會(huì)有更多的T細(xì)胞被激活來幫助療法更好地發(fā)揮作用。

研究者Lo及同事一直致力于開發(fā)針對(duì)突變的靶向性療法，因?yàn)槌Ｒ姷陌┌Y突變會(huì)通過過度激活所謂的MAPK通路來驅(qū)動(dòng)疾病的進(jìn)展，針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者M(jìn)APK通路的療法或許與患者較高的反應(yīng)率有關(guān)，然而，這種疾病經(jīng)常會(huì)在一種稱之為獲得性耐藥的過程中復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。在本文研究人員進(jìn)行這項(xiàng)研究之前，他們發(fā)現(xiàn)，利用MAPK靶向性療法來治療黑色素瘤細(xì)胞或許能在細(xì)胞表面積累PD-L1，因此研究人員假設(shè)，如果發(fā)現(xiàn)了正常工作是降解細(xì)胞表面PD-L1的蛋白，或許他們就能獲得相應(yīng)線索來在接受MAPK靶向性療法癌癥患者中降低PD-L1蛋白的水平。

原始出處：https:///cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-1463/699253/Enhancing-PD-L1-Degradation-by-ITCH-during-MAPK

如今，研究人員識(shí)別出ITCH或能作為一種結(jié)合細(xì)胞表面PD-L1的蛋白，并能對(duì)其進(jìn)行生化標(biāo)記以便被腫瘤細(xì)胞降解，在后續(xù)工作中，研究人員非常高興能找到這種知識(shí)來幫助癌癥患者治療，而識(shí)別出能激活I(lǐng)TCH的小型分子或許就會(huì)成為優(yōu)先事項(xiàng)。PD-L1被認(rèn)為是一種普遍性的腫瘤侵襲機(jī)制，因此一種對(duì)其降解的療法或能潛在用于免疫腫瘤學(xué)的相關(guān)領(lǐng)域，研究者指出，MAPK通路是一種最容易發(fā)生失調(diào)的癌癥通路，尤其是在諸如黑色素瘤和胰腺癌等惡性侵襲性癌癥中，同時(shí)本文研究也推動(dòng)了科學(xué)家們結(jié)合突變和免疫靶向性療法來治療癌癥患者的認(rèn)識(shí)。

綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員識(shí)別出了一種小分子ITCH激動(dòng)子，其或能在體內(nèi)抑制獲得性的MAPKi耐藥性，因此，MAPKi所誘導(dǎo)的PD-L1或能加速癌細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，而且降解PD-L1的ITCH激活子或能延長(zhǎng)機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Zhentao Yang，Yan Wang，Sixue Liu, et al.Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1463.