衰老是一個(gè)不可避免的生命過(guò)程，其特征是對(duì)疾病的易感性增加，分子保真度下降，組織和器官功能進(jìn)行性下降。表觀遺傳改變通過(guò)整合環(huán)境信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)和下游細(xì)胞過(guò)程，在衰老過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

衰老和DNA甲基化水平之間的完整關(guān)系直到最近才被清楚地描述出來(lái)，數(shù)百個(gè)與生物年齡相關(guān)的DNA甲基化水平的CpG位點(diǎn)被精確定位。表觀遺傳改變和代謝功能障礙是衰老的兩個(gè)標(biāo)志。然而，它們相互作用如何調(diào)節(jié)衰老的機(jī)制，特別是在哺乳動(dòng)物中，在很大程度上仍然不清楚。

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近日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院的研究者們?cè)赟ignal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Lipid metabolism dysfunction induced by age-dependent DNA methylation accelerates aging”的文章，該研究揭示了導(dǎo)致衰老的表觀遺傳-代謝軸，并說(shuō)明了基于人工智能的方法在結(jié)構(gòu)功能研究中的力量。

在本研究中，研究者展示了ELOVL脂肪酸延伸酶2(ELOVL2)，這是一個(gè)表觀遺傳學(xué)改變與年齡預(yù)測(cè)高度相關(guān)的基因，通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝而促進(jìn)衰老。研究者應(yīng)用人工智能來(lái)預(yù)測(cè)ELOVL2的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其與底物的相互作用。

ELOVL2功能受損通過(guò)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙擾亂脂質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)胞和生理水平的關(guān)鍵衰老表型。此外，線粒體活性的恢復(fù)可以挽救由ELOVL2缺乏引起的人視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞的年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)表型；這表明人類(lèi)和小鼠的保守機(jī)制。

ELOVL的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)

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在本研究中，研究者揭示了一個(gè)有助于衰老的表觀遺傳-代謝軸，并說(shuō)明了基于人工智能的方法在結(jié)構(gòu)功能研究中的力量。表觀遺傳變化改變了衰老過(guò)程中的新陳代謝，并提供了更好的理解潛在的表觀遺傳和代謝衰老過(guò)程的分子機(jī)制。

代謝功能障礙是年齡相關(guān)表觀遺傳學(xué)改變的效應(yīng)者。同時(shí)，代謝功能障礙也可能是導(dǎo)致表觀遺傳變化的中介因素。代謝如何調(diào)控與年齡相關(guān)的表觀遺傳學(xué)改變的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

Xin Li et al. Lipid metabolism dysfunction induced by age-dependent DNA methylation accelerates aging. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 25;7(1):162. doi: 10.1038/s41392-022-00964-6.