前言

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）是全球范圍內(nèi)最常見的卒中病因之一，與很高的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。在一些國家地區(qū)，如東南亞，ICAS 病因約占所有缺血性卒中患者的一半，在某些人群中卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險在 1 年時可達(dá) 20%。此外，ICAS 與阿爾茨海默病風(fēng)險增加有關(guān)，這為充分預(yù)防和治療 ICAS 提供了額外的必要條件。

流行病學(xué)

表1 ICAS在不同研究樣本和國家中的流行率

同樣，ICAS也與患癡呆癥和阿爾茨海默病的風(fēng)險增加有關(guān);這種關(guān)聯(lián)與卒中無關(guān)。于ICAS是否是癡呆的病因，還是與嚴(yán)重血管疾病同時發(fā)生，目前還不完全清楚。然而，很明顯，降低卒中發(fā)病率和對血管危險因素（如高血壓）進(jìn)行積極的藥物管理可以降低癡呆的風(fēng)險。在一項基于人群的大型研究中，大腦前動脈（使用高分辨率動脈壁 MRI 定義）的 ICAS 與癡呆風(fēng)險增加有關(guān)。在同一項研究中，ICAS 嚴(yán)重程度的標(biāo)志物-例如狹窄超過 50% 或多動脈受累也與癡呆風(fēng)險較高有關(guān)，但與腦淀粉樣蛋白沉積無關(guān)。需要更多的研究來了解 ICAS 特異性治療是否可以在預(yù)防認(rèn)知能力下降和癡呆方面發(fā)揮作用。

圖1顱內(nèi)動脈粥樣硬化和狹窄的組織實例

ICAS引起卒中的機制包括斑塊破裂和原位血栓形成，可產(chǎn)生動脈-動脈栓塞或動脈閉塞;穩(wěn)定但高度狹窄的斑塊導(dǎo)致的血流動力學(xué)損害;由于穿支動脈(如豆紋動脈或腦橋穿支動脈)開口內(nèi)膜撞擊引起的分支閉塞性疾病，類似腔隙性中風(fēng);或者這些機制的組合(圖1和2)。事實上，與沒有這些特征的患者相比，提示斑塊易損性的血流動力學(xué)損傷和多梗死模式與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更高相關(guān)。ICAS患者初始卒中的機制并不一定能預(yù)測卒中復(fù)發(fā)是否由同一機制引起。

圖 2：顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病的影像學(xué)示例。

病例1 (A-C)表現(xiàn)為彌漫性后(A)和前(B)動脈狹窄和急性小腦卒中(C)。在缺乏爭議性栓塞機制的情況下，卒中最可能的原因是動脈粥樣硬化近端狹窄引起的動脈-動脈栓塞。病例 2 (D-F) 顯示 雙側(cè)M1 段狹窄，左側(cè)比右側(cè) (D) 更嚴(yán)重，遠(yuǎn)端低灌注 (E) 和遠(yuǎn)端或分水嶺卒中可能由血流動力學(xué)損傷引起。綠色代表低灌注區(qū)域。病例 3 (G-H) 顯示雙側(cè) M1 段狹窄 (G) 和右側(cè)殼核 (H) 腔隙性卒中的證據(jù)，可能由分支閉塞性疾病引起。案例 4 (I) 顯示了高分辨率顱內(nèi)動脈壁成像的示例，可以對動脈壁區(qū)域進(jìn)行可視化和量化，由外膜外緣（綠線）和內(nèi)膜腔側(cè)（紅線）表示；評估可能提示動脈狹窄的根本原因的內(nèi)膜增厚模式。

診斷

ICAS 的最佳阿司匹林劑量沒有明確定義。超過75mg 的阿司匹林劑量具有相似的藥理作用，但超過75mg 的阿司匹林劑量與較高的不良事件發(fā)生率相關(guān)。此外，較高和較低劑量阿司匹林的比較研究似乎并未顯示動脈粥樣硬化疾病患者的臨床結(jié)果有不同的影響。

替格瑞洛是一種不依賴于肝激活的直接 P2Y12 拮抗劑（與氯吡格雷不同），與氯吡格雷相比，它對血小板 P2Y12 受體的抑制作用更快、更強且更一致。在 SOCRATES 試驗中，與阿司匹林相比，替格瑞洛單藥治療導(dǎo)致輕度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的異質(zhì)性患者發(fā)生卒中、心肌梗死或死亡的風(fēng)險并未降低。然而，在一項亞組分析中，患有同側(cè)動脈粥樣硬化狹窄的短暫性缺血發(fā)作或卒中的患者確實受益于替格瑞洛，但不清楚這些患者中有多少患有ICAS。替格瑞洛可能是ICAS患者的第二種抗血小板藥物。例如，在中國進(jìn)行的PRINCE試驗中，在不同原因的卒中患者中，替格瑞洛加阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林治療的患者90天卒中風(fēng)險沒有差異。然而，該試驗中對輕度卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作和大動脈粥樣硬化（主要是中國的 ICAS）患者的亞組分析報告稱，接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的患者在 90 天時發(fā)生卒中的風(fēng)險較低。盡管在血小板反應(yīng)性高（基于 CYP2C19 基因型的代謝物較差）的患者中，替格瑞洛加阿司匹林的益處（90 天時卒中風(fēng)險較低）在數(shù)值上較高，但 CYP2C19 基因型之間沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著的相互作用。THALES 試驗比較了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與單獨阿司匹林治療急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，據(jù)報道，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的 30 天卒中或死亡率為 5·4%，而單獨阿司匹林組為 6·5%（p=0·02）。亞組分析顯示，有頸動脈狹窄的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組卒中或死亡的發(fā)生率明顯低于單獨服用阿司匹林組(8.1% vs 10.9%， p= 0.023)，而無頸顱狹窄的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組卒中或死亡的發(fā)生率無顯著差異(替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組4.8% vs單獨服用阿司匹林組5.3%，p= 0.23)。此外，ICAS 患者的卒中和死亡率總體高于顱外狹窄患者。然而，與顱外狹窄患者相比，ICAS 患者與單獨使用阿司匹林相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的卒中和死亡率降低幅度更大。具體地說，在ICAS患者中，替格瑞洛加阿司匹林30天卒中和死亡率為10.3%，而阿司匹林單獨使用為15.2% (p= 0.016)，在顱外狹窄患者中替格瑞洛加阿司匹林為7.6%，而阿司匹林單獨使用為8.9% (p= 0.30)。這些數(shù)據(jù)表明替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可能對ICAS患者有特別的療效，但這一假設(shè)需要在未來的研究中得到證實。

在有癥狀和無癥狀的 ICAS 患者中，不受控制的血管危險因素與狹窄嚴(yán)重程度和卒中風(fēng)險增加有關(guān)。對于糖尿病合并 ICAS 患者，目標(biāo)糖化血紅蛋白 (HbA1c) 應(yīng)低于 7.0% (53 mmol/mol)。同樣，無論有或無 ICAS 患者，都應(yīng)優(yōu)先考慮戒煙。由于 70-99% 的 ICAS，體育鍛煉與卒中患者復(fù)發(fā)性卒中和血管事件的風(fēng)險降低相關(guān)，因此應(yīng)強調(diào)鍛煉作為 ICAS 患者的一種保護性生活方式改變。然而，運動在降低卒中風(fēng)險方面的益處并不僅限于 ICAS 患者。

高濃度的 LDL 膽固醇與 ICAS 和 ICAS 相關(guān)的卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，而較低的 LDL 目標(biāo)似乎與較低的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。盡管 SPARCL 試驗并未關(guān)注 ICAS 患者，但該試驗報告稱大劑量阿托伐他汀可降低卒中風(fēng)險。按卒中機制對該試驗進(jìn)行的亞組分析報告稱，卒中風(fēng)險的降低與根本原因無關(guān)。在一項小(n=120)、隨機、單中心、單盲、平行組、對照的ICAS超過50%的中國患者試驗中，與低強度(<40 mg)他汀類藥物方案相比，高強度(40 mg / d)他汀類藥物可降低腦血管事件的風(fēng)險，改善灌注參數(shù)。同樣，大劑量他汀類藥物與 ICAS 患者的斑塊消退和穩(wěn)定有關(guān)。TST 研究表明目標(biāo) LDL 低于 70 mg/dL，在顱外或顱內(nèi)大腦動脈狹窄的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作伴患者中心血管事件、同側(cè)或?qū)?cè)缺血性血管時間的風(fēng)險較低有關(guān)。

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù) (PTAS) 在 ICAS 中的作用已成為至少三項不同支架系統(tǒng)的臨床試驗的焦點。在 SAMMPRIS 試驗中，據(jù)報道，有癥狀的 70-99% ICAS 患者接受 PTAS 加積極內(nèi)科治療，與單純內(nèi)科治療相比，30 天和 12 個月的卒中風(fēng)險更高。在PTAS +積極的藥物管理組中，較長的隨訪期(>1年)期間較高的卒中風(fēng)險沒有改變。同樣，VISSIT 試驗和中國的一項單中心隨機對照試驗也發(fā)現(xiàn)PTAS與藥物治療相比沒有獲益(降低卒中風(fēng)險)。VIST 和 VAST 試驗側(cè)重于后循環(huán)狹窄（顱外段和顱內(nèi)段），與單獨藥物治療相比， ICAS 患者的 PTAS 沒有益處（降低卒中風(fēng)險）。在SAMMPRIS試驗的事后分析中，假設(shè)96個亞組從PTAS降低卒中風(fēng)險中獲益，包括在首次卒中時使用抗血栓藥物的入組患者，但未報告 PTAS 卒中風(fēng)險顯著降低，盡管這些事后分析無效。SAMMPRIS確實報道了在研究開始時發(fā)生分水嶺區(qū)梗死和側(cè)枝流量受損的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險最高，他們構(gòu)成了未來血管內(nèi)試驗的一個重要亞組。

ICAS 患者的首次卒中和卒中復(fù)發(fā)率很高，這清楚地表明需要改進(jìn)治療方法。在ICAS患者中有希望進(jìn)行未來研究的可變危險因素是糖尿病和高甘油三酯血癥。糖尿病是導(dǎo)致 ICAS 發(fā)展的一個已知因素，并且與 ICAS 患者的不良預(yù)后有關(guān)。關(guān)于糖尿病藥物在減緩動脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用的試驗已經(jīng)在顱外頸動脈和冠狀動脈上進(jìn)行。然而，特異性糖尿病藥物對ICAS發(fā)展和ICAS患者卒中預(yù)防的影響仍未研究。盡管目前的數(shù)據(jù)很少，但甘油三酯升高也可能導(dǎo)致 ICAS 的發(fā)展。已發(fā)現(xiàn)高甘油三酯可預(yù)測 ICAS 患者的不良預(yù)后。一些動物數(shù)據(jù)表明 omega-3 脂肪酸可以預(yù)防 ICAS 的發(fā)展，并且在心血管疾病患者中進(jìn)行的二十碳五烯酸乙酯（一種純化的 omega-3）的治療試驗表明可以改善心血管疾病結(jié)局，包括預(yù)防卒中。尚未在人體中研究過甘油三酯治療預(yù)防 ICAS 患者卒中，這是未來研究的一個領(lǐng)域。

關(guān)于二級卒中預(yù)防，加拿大正在進(jìn)行的一項隨機對照試驗正在比較低劑量利伐沙班加阿司匹林與單獨使用阿司匹林對 ICAS 患者的療效（NCT04142125）。正在進(jìn)行的由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助 的CAPTIVA 試驗，用于比較低劑量利伐沙班（2.5 mg，每天兩次）加阿司匹林（81 mg，每天一次），替格瑞洛（180 mg 負(fù)荷劑量，然后 90 mg 每天兩次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）、氯吡格雷（600mg 負(fù)荷劑量，然后 75mg 每天一次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）預(yù)防1683 名有癥狀的 79~99% 顱內(nèi)狹窄患者的缺血性卒中、腦出血或血管死亡的1年療效。所有患者都將接受基因檢測，以評估CYP2C19-LOF載體狀態(tài)對替格瑞洛組或低劑量利伐沙班組與氯吡格雷組(NCT05047172)相比降低主要終點的任何獲益的影響。試驗數(shù)據(jù)顯示，低劑量的秋水仙堿能降低心肌梗死(一種主要的動脈粥樣硬化性疾病)幸存者的血管事件風(fēng)險，目前正在研究秋水仙堿等具有抗炎特性的藥物的使用。CASPER 和 CONVINCE 試驗 (ACTRN12621001408875) 并非主要關(guān)注 ICAS，但可能會根據(jù)潛在的卒中機制深入了解秋水仙堿的不同作用。另一項正在進(jìn)行的研究正在研究依洛尤單抗，一種 PCSK9 抑制劑，在 ICAS 中的使用 (NCT04573777 ）。